201056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1H-azol-1-il-metil)-szubsztituált benzotriazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201056 B 22 a) 36,5 g l-butil-lH-benzotriazol-5-metanolt elkeverünk 35 g mangán{IV)-oxiddal és 390 g diklór-metánnal, majd 12 órai szobahőmérsékleten végzett keverés után a mangán(IV)-oxidot diatóinaföldön leszűrjük, ismételten 35 g mangén(IV)-oxidot adunk a szűrlethez, és a keverést további 12 órán át szobahőmérsékleten még folytatjuk. Ezután a keveréket szűrjük, a szűrlet.et beLöményitjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán), a tiszta frakciókat egyesitjük, az oldószert elpárologtatjuk, amikor is 15,3 g (42,2%) 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbaldehidet nyerünk (57. kiindulási vegyület). b) 7,2 g 3-bróm-tioférit feloldunk 70 g l,l’-oxi-biszetánban, lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és keverés közben hozzáadjuk 30 g 1-butil-litium 1,6 mólos hexános oldatát, 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd l,l’-oxi-biszetánban oldott 6 g 1-butil-lH-benzotriazol-5-karbaldehidet adunk hozzá. A reakciókeveréket -78 és -40 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 200 g jeges vízbe öntjük, a terméket háromszor 56-56 g l,l’-oxi-biszetánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán/ /metanol = 98:2), a tiszta frakciókat egyesítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A viszszamaradó anyagot 2,2’-oxi-biszpropánból kikristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 5 g (58,9%) l-butil-oC-(3-tienil)-lH-benzotriazol-5-metanolt nyerünk. Op.: 80 °C (58. kiindulási vegyület). A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: l-butil-oC-(2-tienil)-lH-benzotriazol-5-metanol (59. kiindulási vegyület); l-metil-oC-(2-tienil)-lH-benzotriazol-6-metanol (60. kiindulási vegyület); és l-meti]-oC-(3-tienil)-lH-benzotriazol-6-metanol (61. kiindulási vegyület). ■4. Példa 5. Példa a) 496 g alumínium-kloridot elkeverünk 900 g benzollal, és keverés közben hozzáadunk 225 g benzolban oldott 256 g 4-fluor-3-nitrobenzoil-kloridot ±10 °C hőmérsékleten. A reakció befejezése után a keverést még 1,5 órán át jégfürdőn folytatjuk, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 60 °C hőmérsékletre melegítjük, ismételten lehűtjük, és 180 g koncentrált sósavat tartalmazó tört jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményitjük. A koncentrátumot 2100 g 2,2’-oxi-biszpropánban oldjuk, az oldatot diatóma földdel és aktív szénnal kezeljük, szűrjük, a szűrletet betöményitjük, a kikristályosodó terméket leszűrjük, szárítjuk. Ily módon 223 g (73%) (4-fluor-3-nitrofenil)-fenil-metanont nyerünk, Op.: 59 °C. (62. kiindulási vegyület) b) 24,5 g (4-fluor-3-nitrofenil)-fenil-metanont feloldunk 120 g metanolban, jégfürdön a kapott oldatot lehűtjük, és kis adagokban hozzáadagolunk 1,5 g nátrium-tetrahidroborátot. A reakció befejeződése utón a keverést még 0 °C hőmérsékleten 15 percen ét folytatjuk, majd hozzáadunk cseppenként 3 g ecetsavat 25 g vízzel elkeverve. A reakció befejeződése után a keveréket betőményítjük, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extráktumot szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, amikor is 25,1 g (100%) oC-fenil-4- -fluor-3-nitro-benzol-metanolt nyerünk olajos anyag formájában (63. kiindulási vegyület). c) 25 g oC-fenil-4-fluor—3-nitro-benzol-metanolt elkeverünk 20 g hidrazin-monohidráttal és 80 g etanollal, és 1,5 órán át viszszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, hozzáadunk 20 g 10 n sósavat, betóményitjük, a maradékot kétszer 50-50 g vízzel mossuk, és 30 g 10% metanolt tartalmazó triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményitjük, amikor is 23,8 g (98,6%) oC-fenil-l-hidroxi-lH-benzotriazol-6-metanolt nyerünk (64. kiindulási vegyület). d) 1,2 g nátrium-hidroxidot feloldunk 40 g metanolban, keverés közben hozzzéadunk 7,8 g oC-fenil-l-hidroxi-lH-benzotriazol-6-metanolt, majd betöményitjük, hozzáadunk 18 g metil-benzolt, az oldószert ismételten elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 27 g N,N-dimetil-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 5,52 g 1-jód-butánt adagolunk egyszerre, majd a reakciókeveréket 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután betöményitjük, 30 g vizet adunk hozzá, a megszilárdult terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményitjük, a visszamaradó anyagot 17,5 g 2,2’-oxi-bisz-propánból kikristályositjuk. A kapott terméket szűrjük, szárítjuk, amikor is 7,8 g (87,4%) cC-fenil-l-butoxi-lH-benzotriazol-6-metanolt nyerünk. Op.: 89,2 °C (65. kiindulási vegyület). A fentiek szerint eljárva a következő vegyüleLeket állítottuk még elő: oC-fenil-l-etoxi-lH benzotriazol-6-metanol; op.: 102,5 °C (66, kiindulási vegyület); cC-feni)-l-(l-metil-etoxi)-lH-benzotriazol-6- metanol; op.: 109,6 °C (67. kiindulási vegyület); cí-fenil-l-metoxi-lH-benzotriazol-6-metanol; op.: 89,4 °C (68. kiindulási vegyület); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ,65 13
