201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B dosítunk. A (VI) és (VII) általános képletfi vegyület reakcióját előnyösen savmegkötőszer (pl. tercier aminek, mint trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin) jelenlétében, inert szerves 5 oldószerben (pl halogénezett alifás szénhidrogénekben) végezhetjük el A (VI) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R-R7 jelentése a 10 fent megadott) oxalil-kloriddal reagáltatunk, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett alifás szénhidrogénben), kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott (VI) általános képletű vegyületet in situ vagy izolálás és tisztítás 15 után reagált at hatjuk a (VII) általános képletű vegyülettel. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat— min már említettük — előnyösen indolból vagy helyettesített indolból [azaz R1 helyén hidrogénato- 20 mot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületből] és a megfelelő alkil-magnéziurn-halogenidből (pl. metil-magnézium-bromidból vagy -jodidból) ismert módon állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet inert szerves 25 oldószerrel (pl. aromás szénhidrogénnel) képezett oldatát szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten az alkil-magnézium-halogenid éteres oldatával reagáltatjuL Az R helyén R jelentésével azonos csoportot 30 tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületek (ahol R3 a fenti jelentésű) brómozásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket [vagy az R8 helyén (i) általános képletű csoportot tartalma- 35 zó (IV) általános képletű vegyületeket] valamely (in) általános képletű vegyület és dibróm-malei-11 o mid [azaz R helyén brómatomot tartalmazó (IV) általános képletfi vegyület] reakciójával állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületek brómozását szokásos módon elemi brómmal inert szerves oldószer (pl. valamely alifás éter) jelenlétében vagy oldószer alkalmazása nélkül végezhetjük el A brómozást oldószer nélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 100-120 °C-on) vagy oldószer jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyület és a dibrómmaleimid reakcióját a b) eljárással analóg módon végezhetjük eL Az (I) általános képletfi vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fehérje kináz inhibitorok. Ezek a vegyületek egyes sejtekben lejátszódó folyamatokban (pl a sejtburjánzást) gátolnak, és betegségek (pl gyulladásos rendellenességek, mint pl. artritis; szerv átültetésekkel kapcsolatos immun betegségek) kezelésére és megelőzésére és az onkológiában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a sejtek humán immunodeficiens vírussal való fertőzöttségét gátolják és ezért az AIDS kezelésében használhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek, továbbá a sima izom összehúzódást gátolják, ezért keringési és hörgúti-tüdő rendellenességek ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá az asztma terápiában nyerhetnek felhasználást. Az (I) általános képletű vegyületek fehérje kináz C gátló hatását pl. a BBRC19,1218 (1979) helyen leírt in vitro teszttel határozzuk meg. Az alábbi táblázatban megadott IC50 értékek a teszt-vegyület azon dózisát jelentik, amely a “P- nek a (7- P/ATP-ből hisztonba történő, fehérjekináz által előidézett beépülését 50%-kal gátolja. 12 Táblázat Teszt-vegyület IC50 3-[l-(2-karbamoil-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion 0,5 jjlM 3-(5-amino-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2^-dion 0,6 jjlM 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metilfenil)-lH-pirrol-2^-dion 1,0 jjlM 3-{l-[3-(amidino-tio)-propil]-3-indolil}-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2^-dion 0,010 jjlM 3-(l-metil-3-indolil)-4-{ l-[3-(2-nitro-guanidino)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2,5-dion 0,025 jtM 3-[l-(3-izodanáto-propil)-3-mdolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2^-dion 0,008 mM 7
