201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B kil-csoporttá alakítunk: (xv) R1és/vagy R1 jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot észtereiéssel alkilszulfonil-oxi-alkilcsoporttá alakítunk- t (xvi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfo- 5 nil-oxi-alkil-csoportot (a) vagy (b) általános képlett! csoporttá (ahol W és T jelentése -S- csoport) vagy alkil-tio- vagy alkanoil-tio-csoporttá alakítunk; (xvii) R1 illetve R1’ jelentésében levő (d) cső- 10 portban levő Ar benziloxi-fenil-csoportot hidroxifenil-csoporttá redukálunk; (xviii) R1 illetve R1 jelentésében levő amino-alkil-csoportot adlezőssel akilszulfonil-, benzolszulfonil-, benzoil- vagy alkanoilcsoporttal helyettesi- 15 tett amino- alkil-csoporttá alakítunk; (xix) R1 illetve R3 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot aminálással amino-alkil-, monoalkil-amino-alkil-, dialkilamino-alkil-, trialkil-amino-alkil- vagy amino-alkil- 20 amino-alkil-csoporttá alakítunk; (xx) R1 illetve Rl jelentésében levő hidron-alkil-csoportot halogén-alkil-csoporttá halogénezünk; (xxi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfo- 25 nil-oxi-alkil-csoportot ciano-alkil-csoporttá alakítunk; (xxii) R1 illetve R1 jelentésében levő ciano-alkilcsoportot aminálással amidino-alkil-csoporttá alakítunk; f 30 (xxiii) R1 illetve R1’ jelentésében levő alkil-tioalkil-csoportot alkilszulfmil-alkil-csoporttá oxidálunk; (xxiv) R1 illetve R1 jelentésében levő alküszulfinil-alkil-csoportot alkilszulfonil-alkil-csoporttá 35 oxidálunk; (xxv) R1 illetve R1 jelentésében levő alkanoilüo-alkil-csoportot merkapto-alkil-csoporttá hidro- Sizálimlr; (xxvi) R1 illetve R1’ jelentésében levő hidroxi-al- 40 kil-csoportot W helyén vegyértékkötést tartalmazó (a) képletű csoporttá alakítunk; és/vagy (xxvii) egy kapott bázikus jellegű (I) általános xépletű vegyűletet gyógyászatilag alkalmas savval képezett savaddídós sóvá alakítunk. 45 A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyidet és ammónia reakcióját előnyösen vizes ammónium-hidroxidban (különösen 33%-os vizes ammónium-hidroxidban) vízzel elegyedő inert szerves oldószer (pl. dimetil- 50 formamid) jelenlétében végezhetjük eL A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 100-150 aC-on) hajthatjuk végre. A reakcióidő általában 0,5-5 óra. A (II) általános képletű vegyület és hexametil- 55 diszilazán reakcióját az a) eljárás szerint előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban, széntetrakloridban vagy kloroformban vagy aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban) ma- 60 gasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 40-110 °C-on) hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint a (ül) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a Grignard-reakciók ismert módján végezhet- 65 jük eL így pl ínért szerves oldószerben (pl egy fentemlííett aromás szénhidrogénben) szobahőmérsékleten és a reakdőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció általában néhány óra (pl 18 óra) és néhány nap (pL 5 nap) közötti időtartam alatt játszódik le. A (Hl) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő, előnyösen a megfelelő helyettesített indol és alldlmagnézium halogenid (pl. metil-magnézium-bromi vagy -jodid) <eakciójávaL ismert módon. A (ül) általános képletű vegyületekben Hal előnyösen bróm- vagy jódatomot képvisel. A (III) általános képletű vegyület és R® helyén brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület reakciója esetén szimmetrikusan helyettesített (I) általános képletfi vegyűletet kapunk, azaz olyan (I) általános képletfi vegyűletet, amelyben R3 jelenté« valamely (iVáltalános képletű csoport; R1, R , R3. R4. R5, R®’ és K~ jeleiúése a fent megadott és R1, R , R' R4, R5, R6 és R7 jelentése a (ni) általános képletnél megadott. A c) eljárás során az (V) általános képletű vegyület és a benzimidazol alkálifém-származéka reakcióját szokásos módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pL dimetilformamidban) hajthatjuk végre. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk (pL mintegy 45-95 °C-on). A benzimidazol alkálifém-származékát előnyösen in situ állíthatjuk elő olymódon, hogy benzimidazolt megfelelő alkálifém-bázissal (pl alkálifém-hidriddel, mint pL nátrium-hidriddel) kezeljük. Egy kapott (I) általános képletű vegyűletet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) eljárás során a kénatom bevitelét előnyösen foszfor-pentaszulfid, Lawesson-reagens [2,4- bisz(4-metoxi-fenü)-13-ditioxo-l^,2,4-íüitiafoszf etán; Bull. soc. Chim. Béig. 87,229-238 (1987)] vagy Davy-reagens [2,4-bisz(metil-tio)-13,2,4-ditiafoszfetán; Sulfur lett (1983), 1.167] segítségével vihetjük be. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pL valamely alifás vagy gyűrűs éterben pl. dimetoxi-etánban; vagy adott esetben halogénezett aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban vagy klór-benzolban) magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük eL Az (ii) eljárás szerinti redukciót önmagában ismert módon végezhetjük eL Komplex fém-hidridként alkálifém-alumínium-hidrideket (pL lítiumai umínium-hidridet) alkalmazhatunk, azonban más hidrideket (pL diizobutil-alumínium-hidridet, és nátrium-dihidro-bisz-2-(metoxi-etoxi)-aluminátot) is alkalmazhatunk. Reakcióközegként inert szerves oldószereket alkalmazhatunk, pl. alifás és gyűrűs étereket (pL dietil-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt, benzolt vagy toluolt). A redukciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az (in) eljárás szerint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet az indolok ^-szubsztitúciójára ismert módszerekkel 5
