201054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201054 B ammóniát adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen végrótt kromatografálással és 1-20% metánok tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 43 mg 3- (l-metil-3-indolil)-4-[l-(3-karbamido-propil)-3-i ndolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 248-250 °C. 53. példa 150 mg 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidin-nitrát és 10 ml etanol oldatához 200 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyületet adunk és a reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. 53 mg 3-[l-(3-guanidino-propil)-3-indolil]-4- (l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-23-dion-nitrátot kapunk, op.: 179-181 °C. 54. példa 0,411 g 3-[l-(3-acetoxi-propil)-3-indoIil]-4-(2- nitro-fenil)-furán-23-dion, 50 ml kloroformmal képezett oldatát 1,53 g 1,1,1333-hexametil-diszilazán és 0,3 g metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on egy órán át melegítjük, majd a további 1,53 g hexametil-diszilazánt és 0,3 g metanolt adunk hozzá és a melegkést egy éjjelen át folytatjuk, majd további 1,53 g hexametil-diszilazánt és 03 g metanolt adagolunk be. A reakcióelegyet további egy órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 130 mg 3-[l-(3-acetoxi-propil))-3-indolil]-4-(2-nitro-fenil)- lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 77-78 °C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 3,2 g oxalil-kloridot 5,0 g l-(3-acetoxi-propil)-indol és 100 ml diklór-metán oldatához adunk 0 °C- on. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd 3 órán át keverjük és utána bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot diklór-metánnal, majd 3,9 g 2-nitro-fenil-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt furándionszármazékot kapjuk. 55. példa 40 mg nátrium-hidroxid és 5 ml etanol oldatát 400 mg, az 54. példa szerint előállított vegyület 10 ml etanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 190 mg 3-[l-(3-hidroxi-propil)-3-indolil]-4-(2- nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 193- 195 °C. 56. példa 128 mg, az 51. példa szerint előállított vegyület és 30 ml etanol oldatához 10 ml telített etanolos 27 ammónia-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 80 °C-on keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 39 mg 3-[l-[3-(l-amino-2-nitro-vinil-amino)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pi rrol-23-diont kapunk, op.: 206-209 °C (bomlás). 57. példa 101 mg, a 48. példa szerint előállított vegyület és 10 ml etanol oldatához 4 ml dimetil-formamidot, majd 10 ml telített etanolos ammónia-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 18 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-[l-(3-tiokarbamido-propil)-3-i ndolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 166-168 °C (bomlás). 58. példa 190 mg metán-szulfonsavanhidridet 399 mg, a 21. példa szerint előállított vegyület és 1 ml piridin 40 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva további 40 mg metánszulfonsavanhidridet és 1 ml piridint adunk, majd a keverést 16 órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 350 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(metil-szulfonil-oxi)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 202-204 °C. 59. példa 7 mg 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 23 mg 2-merkapto-imidazol és 10 ml dimetil-formamid lehűtött oldatához adunk. Az elegyet hűtés közben félórán át keveijük, majd 100 mg, az 58. példa szerinti vegyületet adunk hozzá és a keverést hűtés közben 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keveijük. Az oldószereket vákuumban eltárolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 20 mg 3-{l-[3-(2-imidazolil-tio)propil]-3-indolil}-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol -23-diont kapunk, op.: 130-132 °C. 60. példa Az 59. példában ismertetett eljárással analóg módon 27 mg 2-merkapto-tiazolin és 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület reagáltatásával 18 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-{l-[3-(2-tiazolin-2-iltio)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2,5-diont állítunk elő, op.: 170-173 °C. 61. példa Az 59. példában ismertetett eljárással analóg módon 25 mg 2-merkapto-pirimidin és 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület reakciójával 45 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(2-pirimidiniltio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont állítunk elő, op.: 125-127 °C. 62. példa 51 mg nátriumból és 20 ml metanolból elkészített 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
