201053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Mn 201053 B

(etuxi-kai homB-S-metd-izotiokat hajaidnak unt« lén-kloridbai! kapott oldatát vízjel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepárol juk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 20 ml acetonitrilben. 0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imídazol

4-il)-propiI-aminnak a hozzáadagolása után a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forral juk, vákuumban bepároljuk, és a kapott terméke? kromatográfiásan izoláljuk Kieselgel 60 PF2S4 gipsztartalmú oszlopon (futtatószer Űoroform/eta női 98:2, ammóniaatmoszféra). Az eluátum bepárlása után szilárd anyagot kapunk, (0,9 g, 42%), amelyet etil-acetát és dietil-éter elegyéből kris tályosítunk, így színtelen kristályos anyagot kapunk op.: 125-126 °C.

Elemanalízis a C25H21NSO2 összegképlet alap ján (433,6):

számított: C: 69,26, H: 7,21, N: 16,15%, kapott: C: 69,30, H: 7,43, N: 16,24%.

^H-NMR-adatok

(dő-DMSO, TMS belső standard): 8 = 1,13 (t i 3H, 1,75 (m) 2H, 2,28 (m) 2H, 23 (m, részben fedett) 2H, 3,09 (m) 2H, 3,17 (m) 2H, 3,89 (q) 2H 3,99 (t) 1H, 6,76 (széles) IH, 7,0 (széles) 1H, kicserélhető D20-val, 7,1-735 (m) 10H 7,49 (s) 1H; 8,95 (széles) 1H, kicserélhető D2Q-val, 1 f ,9 (széles) 1H kicserélhető HhO-val, ppm.

20. példa

N1-(Etoxi-karbonil) N2- [3-(lH-imidazol-4-il)propil]-N - {2-[(piridin-2-il)-metil t!o]-etil)-gua nidm /(20) képletű vegyület/ előállítása

A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,85 g (5 mmől) N- í 2-[(p^idm

2- U)-metil-tio]-etU}-S-metil-izotiourémum jodid ból. Kitermelés: 1,3 g (54%) színtelen kristályos anyag, op.: 60-61 °C (etü-acefát dietil-éter).

Elemanalízis a CigH^NöCbS összegképlet alap ján (390,5):

számított: C: 5536, H: 6,71, N: 21,52%, kapott: C: 5537, H: 7,01, N: 21,23%.

^H-NMR-adatok

(dő-DMSO, TMS belső standard): 8= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 231 (m) 2H, 2,62 (m) 2H, 3,19 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,84 (s) 2H, 3,93 (q) 2H, 6,77 (s)

IH, 7,2 (nagyon széles) 1H, kicserélhető 020-val, 7,26 (dd) 1H,7.44(d) lH,733(s) lH,7,75(dd) 1H, 8,48 (d) 1H, 9,0 (széles) ÍH, kicserélhető D20-val,

II, 8 (széles) 1H, kicserélhető D20-val, ppm.

21. példa

N-(Etoxi-karboniI)-N' [3-(lH-imidazol-4-il)propilj-N' - {2-[(piridin-3-il)-metil-tio]-etil}-guanidin /(21) képletű vegyület/ előállítása

A19. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyöletet 1,85 g (5 mmől) N-{2-[(piridin-3- il)-metil-tio]-etil}-S-metil-izotiourónium-jodid ból. Kitermelés: 13 g (50%) színtelen kristályos anyag, op.: 90-91 °C (etil-acetát/dietil-éter).

Elemanalízis a C28H26N0O2S összegképlet alap ján (3903):

számított: C: 5536, H: 6,71, N: 2132%, kapott: C: 5538, H: 6,93, N: 21,45%.

1H-NMR-adatok

(dő-DMSO, TMS belső standard): 8= 1,15 (t)

ló

311. 1,78 (ni) 31, 23-2.65 (m> 4H), 3,17 (m) 2H 3,38 tm) 211. 3,801>) 211,3,» (q) 2H, 0.78 (széles)

IH, 73 (nagvoa széles) 1H, kicserélhető D20-vaI, 734 idd) IH, 733 (s) 1H, 7,79 (d) 1H, 8,45 (d) 1H, 8,54 (s) ÍH, 7,95 (szí It*) ÍH, kicserélhető D2O- val,

II, 85 («éles) IH, kicserélhető DíO-vai, ppm.

N^Ety.* katbonÖl N2- [3-(lH-imiJazol-4-U)propil] t fenil metil-tío)-etil]-guanidin /(22) képletű vegyület/ előállítása A dm szerinti vegyületet a 12. példában leírtak szerint állítjuk elő 0)84 g (5 mmől) 2-(fenil-metiltio)-etiI atomból. Kitermelés: 1,0 g (51%) színtelen kristályos anyag, op . 91-92 °C (etil-acetát/dietiléter).

Elemanalízis a C19H27N5O2S összegképlet alap

ján (3893):

számított:C: 5*839, H: 6,99, N: 17,98%, kapott: C: 58,29, H: 7,00, N: 17,83%.

Tömegspektrum ÍFAB-módszer): m/z (rel. Int l%]= 309 ((M+Hl), 23), 344 (11), 172 (9), 151 (10), 109 95 (11), 91 (100).

TH-NMR-adatok

(dőDMSO, TMS be lső standard): 8= 1,15 (t) 3H, 1.76 (m) 2H, 2,5 -7,65 (tn, részben fedett) 4H, 3,18 (m) 2H, 3,37 (m) 2H, 3,76 (s) 2H, 3,93 (tó 2H,

6.77 (s) IH, 7.0 í széle? > IH. kicserélhető D20-val, 7,2-7,4 |m) 5R 733 (s) IH, 9,0 (széles) IH, kicserélhető Lv;t.’ >4 11.-8Í (széles) IH, kicserélhető D20-val, ppm

23. példa

N1'{2-f(2 D'amino metilén-amino-tiazol- 4-il)metil-tioj-etií}-N2- (e :a.a-karbonil)-N3 - [ 3 - (1H - imÍdazol-4-í!'» propi1 l -gnanidin /(23) képletű vegyület/ előállítása

A12. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 1,16 g (5 mmől) 2-[(2-diammometilén-amino-tiazoJ-4~il)-metil-tio]-etil-aminból. Kitermelés: 1,2 g (53%) színtelen kristályos anyag, amely etil-acetát/etanol elegyéből való átkristályosítás után 110-114 °C hőmérsékleten szintereződik.

Elemanalízis a CPH27N9O2S2 összegképlet alapján (453,6):

számított: C: 45,02, H: 6,00, N: 27,79%, kapott: C: 44,79, H: 6,09, N: 28,07%.

Tömegspektrum (FAB-módszer): m/z (rel. Int [%] = 454 ([M+H]). 10), 408 (8), 211 (18), 155 (100), 113 (29). 109 (71 í, 95 (22), 93 (14), 82 (24), 81(29).

rH-NMR-adatok

(dő-DMSC, TMS belső standard): 8= 1,14 (t) 3H, 1,77 (m) 2H, 2,45-2,65 (m) 4H, 3,18 (m) 2H, 338 (m) 2H, 3,61 (s) 2H, 3,53 (q) 2H, 636 (s) IH,

6.77 (s) IH, 6,84 (széles) 4H, kicserélhető D2Ó-val,

7,75 (széles) IH, kicserélhető D20-val, 732 (s) IH, 8,95 (széles) IH kies«; heto DzO-val, 11,85 (széles) IH, kicserélhető L'pl-val, ppm.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű guanidinszármazékok — ? \ f*pletb ••

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9