201048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 2-tienil-oxi-ecetsav-származékok előállítására

HU 201048 B

3

4

leteket profilaxisban alkalmazzuk, az adagok megegyeznek a kezelés során alkalmazott adagokkal.

Az (I) általános képletű vegyületeket adhatjuk egyedül vagy más hatóanyagokkal együtt, emellett az (I) általános képletű vegyületek tartalma a készítményekben 0,1 és 99% közötti. A hatóanyagok általában megfelelő inert segéd- és/vagy vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel, mint gyógyászatban alkalmazható oldószerekkel, zselatinnal, arab mézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal poli(alkilénglikol)-lal, vazelinnel vannak összekeverve a készítményekben.

A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, mint tabletta, drazsé, kúp, kapszula és hasonlók, félszilárd formájúak, mint kenőcs, vagy folyékony alakúak, mint oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A készítmények adott esetben sterilezettek és segédanyagokat, konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeáló szereket, vagy sókat — az ozmózisos nyomás megváltoztatására — tartalmaznak.

Gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket más, a terápiában hatásos anyagokkal kombinálva is tartalmazhatják. A találmány szerinti vegyületek ezekkel együtt és a fentiek szerint megadott segéd- és/vagy vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinált készítményekké alakíthatók.

1. példa

5-[2-(Benzolszulfonil-amino)-etil]-2-tienil-oxi-ecetsav

19.3 g (0,1136 mól) ezüst-nitrátot 120 ml desztillált vízben oldunk, majd lassan, keverés közben 4,54 g (0,1136 mól) nátrium-hidroxid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett ezüst-oxid szuszpenziót még 10 percen át keverjük, a csapadékot leszűrjük és desztillált vízzel többször mossuk.

9.3 g (0,028 mól) N-{2-/2-[5-(2-hidroxi)-etoxi]tienil/-etil}-benzolszulfonsav-amidot (II képletű vegyület) 90 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, majd a még nedves ezüst-oxidot hozzáadjuk és mechanikus keverés közben 80 °C-ra melegítjük. 3 órán keresztül még ezen a hőmérsékleten tartjuk és a keletkezett szuszpenziót Hyflo-n keresztül szűrjük. A tiszta nátrium-hidroxid-oldatot mintegy 6 ml tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük és háromszor 100-100 ml éterrel extraháljuk.

Az éteres fázisokat háromszor 100-100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, 50 ml éterrel mossuk és tömény hidrogén-kloriddal savassá tesszük. A vizes fázist kétszer 150-150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot 30 ml diizopropil-éterrcl cldörzsöljük és szűrjük.

2,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, a kitermelés az elméleti hozam 26,4%-a. Op.: 110-113 °C (éter/diizopropil-éter).

H-NMR (dimetil-szulfoxid).

delta (ppm): 9,16 (szingulett; széles, 1H; -COOH), 7,67-7,88 (multiplett; B-H2, B-H6), 7,47-7,55 (multiple«; B-H3, B-H4, B-H5), 7,27-7,33, 7,47 (triple«; 1H, -NH-), 6,02, 6,06,6,22, 6,38 (AB, 2H, T-H3, T-H4, J;54 = 3,7Hz), 4,51 (szingulett; 2H, O-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CHs, CO), 2,57-2,99 (multiplett; 4H, -CH2-CH2-).

13C-NMR (DMSO) delta (ppm): 169,1 (szingulett;-COOH), 162,0 (szingulett; T-C2), 140,3 (szingulett; B-Ci), 131,8 (szingulett; B-C4), 128,5 (dublett; B-C3, B-C5), 127,7 (szingulett; Th-Cs), 126,3 (dublett; B-C2, B-Q>), 122,0 (dublett; T-G»), 105,3 (dublett, T-C3), 69,5 (triple«; O-CH2-CO), 43,8 (triple«; -NH-CH2-), 30,2 (triple«; T-CH2-).

A kiindulási anyagot a következőképpen lehet előállítani:

1600 ml vízmentes etilén-glikolhoz 5,4 mólos 323,7 ml (1,75 mól) nátrium-metilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet melegítjük és a keletkezett metanolt nitrogéngáz átáramoltatása közben visszafolyató hűtőn keresztül ledesztilláljuk, amíg a fenék hőmérséklete 130 °C-ra emelkedik. A metanol eltávolításának befejezése után 187,5 g (1,15 mól) 2-bróm-tiofént, 55,5 g finomra őrölt réz-oxidot és

5,6 g nátrium-jodidot adunk hozzá, a készüléket mégegyszer, rövid ideig nitrogéngázzal átöblítjük, a nitrogénatmoszférában 175 órán keresztül, 80 °C- on keverjük.

Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet és Hyflon keresztül leszívatjuk. A szűrletet 800 ml vízzel hígítjuk és tömény sósavval kissé savassá tesszük.

Négyszer 400-400 ml diklór-metánnal (összesen 1600 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 200 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk, 102,7 g színtelen olajat kapunk, a hozam az elméleti kitermelés 62%-a.

Fp.: 90-95 °C/0,6 mbar.

N-{2-/2-[5-(2-Hidroxi)-etoxi]-tienil/-etil}-benzo

Iszulfonsav-amid

30 g (0,208 mól) 2-(2-tienil-oxi)-etanolt 300 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk és ebben 50 mg p-toluolszulfonsavat oldunk. Az oldathoz 18,37 g (0,218 mól) 3,4-dihidropiránt adunk és 8 órán át keverjük. -20 °C-ra lehűtjük és keverés közben 83,2 ml (0,208 mól) 2,5 mólos n-butil-lítium n-hexánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá úgy, hogy a hőmérséklete ne emelkedjék -10 °C fölé. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy órán át keverjük.

A reakcióelegyet 10 °C-ra lehűtjük és 30 perc alatt 19,05 g (0,104 mól) N-benzolszulfonil-aziridin [Német Birodalmi szabadalmi leírás, 698597 (1939)] 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 10-15 °C-on, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még két órán át keverjük.

Az elegyet 200 ml 2 n vizes hidrogén-klorid-oldatba öntjük és háromszor 120-120 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml vízmentes metanollal felvesszük, 2 ml 30%-os metanolos hidrogén-kloridoldattal elegyítjük és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 2 g nátrium-karbonát hozzáadása után vákuumban bepároljuk.

A maradékot 250 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidoldat és 200 ml éter között megosztjuk, az éteres fázist egyszer 50 ml In nátrium-hidroxid-oldattal

3