201045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo /b,e/ oxepin-ecetsav-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201045 B A találmány (I) általános képletű dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ebben a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A különböző sztereoizomer formák, amelyek az (I) általános képlet körébe tartoznak, ugyancsak előállíthatók a találmány szerinti eljárással. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1) reakcióvázlaton bemutatott folyamat szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket, a 0.198.762. sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt módon kapjuk. Először egy (II) általános képletű észtert nyomás alatt hidrogénezünk valamely katalizátor, így platina-dioxid, jelenlétében. Ezután a (II) általános képletű észtert hidrolizáljuk, például nátrium-hidroxiddal alkoholos közegben és így (III) általános képletű szabad savat kapunk. A (III) általános képletű savak (és észtereik) a 0037254. számú európai szabadalmi bejelentésben szintén le vannak írva. Ezeket a vegyületeket a 2) reakcióvázlaton feltüntetett módon állítják elő, az említett irat szerint. Valamely (V) általános képletű benzol-ecetsavat nátriummal reagáítatnak metanolban és a kapott sót laktonnal, így oktahidro-izobenzofuranon- 1-el, amely a (VI) képletnek felel meg, kezelik és a keletkező (VII) általános képletű származékot ciklizálják. Abban az esetben, ha a (VI) képletű lakton meghatározott sztereokémiái szerkezetű, akkor olyan (III) általános képletű közbenső terméket és olyan (I) általános képletű végterméket kapunk, amelyek maguk is a meghatározott sztereokémiái szerkezettel rendelkeznek. A (Via) képletű lakton le van írva az Organic Syntheses /1985/, 63, 10 irodalmi helyen, míg a (VIb) képletű laktont úgy szintetizálhatjuk, hogy a (VIc) képletű diacidból indulunk ki, amely a J. Org. Chem. /1963/, 28,48 irodalmi helyen van leírva, és a megfelelő anhidriden keresztül a J. Org. Chem. /1964/, 29,3154 és a J. Org. Chem. /1970/, 35,3574 irodalmi helyeken ismertetett módszerek segítségével a kívánt vegyülethez jutunk. Ezután a (ül) általános képletű vegyületet redukáljuk alkálifém-bórhidriddel. Végül a (IV) általános képletű alkoholt dehidratálhatjuk para-toluolszulfonsav jelenlétében melegen valamely oldószerben, így benzolban. Kívánt esetben előállíthatunk olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek képletében R3 metilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom. Az eljárás során először a kiindulási (II) általános képletű vegyületet megvédjük észterezéssel, például rövidszénláncú alkohollal, mégpedig metanollal történő észterezéssel visszafolyatási hőmérsékleten, és utána a kapott észtert valamely alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel, így etán-jodiddal alkilezzük lítium-diizorpopil-amid jelenlétében (amelyet in situ képezünk diizopropil-aminból és n-butil-lítiumból), valamely oldószerben, így tetrahidrofuránban, utána pedig a kapott vegyületet visszaalakítjuk savvá az észtercsoport hidrolízise útján, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal, melegen, alkoho1 los közegben történő hidrolizálással. A következő példákon az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben is bemutatjuk. A kapott vegyületek szerkezetét mikroanalízissel, IR és NMR spektrumokkal azonosítjuk. 1. példa 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepinecetsav a) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-metilészter 8,58 g (0,03 mól) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav-metilésztert, 1 g platina-oxidot és 200 ml etanolt beviszünk egy 500 ml-es hidrogénező edénybe és az elegyet 0,28 MPa nyomáson 45 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort argongáz légkörben szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, fly módon 8 g olajat kapunk, amelyet minden tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. b) ll-oxo-6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-3-ecetsav A 8 g la) lépésben kapott olajat 60 °C-on kezeljük 1 óra hosszat 100 ml metanol, 100 ml víz és 4,5 ml 30%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyével. Ezután az alkoholt lepároljuk és az észternyomokat etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 normál hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, a maradékot pedig 185-190 °C-on és körülbelül 25 Pa nyomáson desztilláljuk. A desztillátumot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk és így 6,5 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 99-101 °C. c) 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepin-ecetsav Az lb) lépésben kapott szilárd anyagból 5,48 g-ot feloldunk 100 ml etanolban és az oldathoz lassú ütemben hozzáadunk 1,2 g nátrium-bórhidridet. Az elegyet 40 percig keverjük és utána betöményítjük. A maradékot 200 ml vízben felvesszük, lassan hozzáadunk hidrogén-klorid-oldatot mindaddig, ameddig a pH-érték 2 nem lesz. Ezután az elegyet jégen hűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert 25 °C-on lepároljuk, a melegre érzékeny terméket gyorsan felvesszük 150 ml benzollal és 0,2 g para-toluol-szulfonsawal. A vizet egy Dean- Stark-készüléken körülbelül 30 perc alatt lehajtjuk és a maradékot 40 °C-on és csökkentett nyomáson betöményítjük körülbelül 15 ml-re, utána pedig szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk. Az eluálást 95/5 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat hidegen átkristályosítjuk 8/2-arányú ciklohexán/izopropiléter-elegyből és így 2,5 g tiszta terméket kapunk. Op.: 145-147 °C. 2. példa 6,6a,7,8,9,10-hexahidro-3-dibenzo[b,e]oxepinecetsav, balraforgató enantiomer a) 3-/(karboxi-ciklohexil)-metoxi/-benzol-ecetsav 1,97 g (0,0856 mól) nátriumot feloldunk 50 ml vízmentes metanolban argongáz légkörben és az 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
