201043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201043 B olajat 3 ml diklór-metánban oldjuk és 0,3 g morfolin 3 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, jég, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat vízzel kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 40% etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és 150 g szilikagélen gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 10 x 50 ml 40% etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. Az egyes frakciókat bepároljuk és a két diasztereomert izoláljuk. A diasztereomerek valamelyikét tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal kicsapjuk a terméket. Szárítás után 0,121 g (28%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160-170 °C. Elemanalízis eredmények a C29H45NO9 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 59,22, H: 7,88, N: 2,38%, talált: C: 59,53, H: 7,93, N: 2,17%. 14. példa 7ß-Acetoxi-8,13-epoxi-la -[(4-metil-piperazino)-acetoxiJ-6ß,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-onhidrogén-klorid előállítása 300 mg 7ß-acetoxi-8,13-epoxi-la,6ß,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 3 ml, 0,10 ml dimetil-anilint tartalmazó diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0,075 ml (0,175 g) bróm-acetil-bromid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, jég, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat diklór-metánban oldjuk és 0,3 g N-metil-piperazin 3 ml etil-acetáttal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. Az extraktumot vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kevés 7% metanol-diklór-metán-0,1% ammónium-hidroxid elegyben oldjuk és szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 7% metanol-diklór-metán-0,1% ammóniumhidroxid eleggyel, majd 10% metanol-diklór-metán-0,1% ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókból az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat 5% etil-acetát-éter elegyben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oídattal kicsapjuk a terméket. 0,242 g (56,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 189-196 °C. Elemanalízis eredmények a C29H46NO8 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 59,32, H: 8,07, N: 4,77%, talált: C: 59,12, H: 8,02, N: 4,77%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű amino-acillabdán-származékok — a képletben Rl jelentése R2R3N-CH(R4)CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése l-ó szénatomos alkilcsoport vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-1-il-, morfolino-, tiomorfolino-, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez, lejelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy i) egy (3) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott—egy (9) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és Hal jelentése bróm- vagy klóratom — reagáltatunk, egy tercier amin jelenlétében, és ii) egy kapott (2’) általános képletű vegyületet — a képletben Rí jelentése HalCHR4CO- általános képletű csoport, ahol R4 és Hal jelentése a fenti és R7 jelentése a fenti — egy (10) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és iii) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (10) általános képletű aminként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-1-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy (10) általános képletű aminként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (9) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R4 jelentése a tárgyi körben megadott. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
