201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására
HU 201042 B 1), 135 (d, 3). 23. példa 11,5 g (0,051 mól) racém aminosav metilésztert, amelyet a 21. példa eljárása szerint állítunk elő és amely metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilát, 100 ml 0,125 mólos vizes nátrium-klorid oldatban oldunk úgy, hogy pH értékét 6 n sósav segítségével 5-re állítjuk be. Ezután az elegyhez keverés közben 750 mg alfa-kimotripszint (Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri), adunk szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C). Néhány órás iniciálási periódus eltelte után, amint a pH értéket 5,1 értéken tartó pH stat-ból történő 0,5 n vizes nátrium-hidroxid felvétele mutatja, a hidrolízis megkezdődik. A reakciót addig folytatjuk, amíg a bázis felvétel megszűnik. A reakcióelegyet 6 n sósav segítségével 2 pH-ra savanyítjuk és 1 g aktív szenet adunk hozzá. Két órán át keverjük, majd 0,4 g supercelt adunk az elegyhez és további három órán át keverjük. A reakcióelegyet supercel-en leszűrjük és etil-acctáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 4,17 g (73%) — termelés a rendelkezésre álló enantiomerre vonatkoztatva — tiszta (S)-metil-4-amino-6-fluor-kromán-4-karboxilátot kapunk, színjelen olajként. [alfa]24 25 d: + 51,2° (c = 0,64, CHCb); NMR (CDCb) azonos a racém-aminosav-észterével. 24. példa A 22. példa szerinti eljárással előállított 2 g metil-4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karboxi látót 3 ml metanolban oldjuk és 1 ekvivalens 1 n sósavat (körülbelül 6 ml) adunk hozzá. A kapott oldatot 50 ml desztillált vízzel hígítjuk és a pH értékét 0,5 n vizes nátrium-hidroxid segítségével 5,0 értékre állítjuk be. Ezután 0,2 g kimotripszint adunk hozzá és a reakcióelegyet pHstat szabályozó alkalmazásával addig keverjük, amíg a bázis-felvétel megszűnik (fél ekvivalens mennyiség szükséges). A kapott elegy pH értékét 6 n sósav segítségével 1,5 értékre csökkentjük, majd 0,5 g aktív szenet cs 0,5 g supercelt adunk hozzá. Két órán át kever-13 jük, majd leszűrjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 10 °C-ra hűtjük és a pH értéket 6 n vizes nátrium-hidroxiddal 10 értékre állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal (3x25 ml) extraháljuk, majd az egyesített, szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,75 g (38%) tiszta (4S)(2R)-metil-4-amino-6-fluor-metil-kromán-4-karboxilátot kapunk, amely minden vonatkozásban azonos a 22. példa (4S)(2R)-termékével. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav vagy 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsav hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-fluor-2’fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont vagy 6- fluor-2’-(rövidszénIáncú alkil)-spiro[kromán-4,4’oxazolidin]-5’-ont vagy 2(R)-metil-származékukat kis szénatomszámú alkán-mono-karbonsav és megfelelő hidrogénhalogenid elegyével, visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén reagáltatjuk, így a spirovegyületet a kívánt aminosav hidrogénhalogeniddel képzett sójává hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban hangyasav és sósav elegyét használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-6-fluor-2(R)-metil-kromán-4-karbonsav-hidrogénklor id addíciós só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárásban olyan megfelelően helyettesített 6-fluor-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-on kiindulási anyagot használunk, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (I) általános képletű béta-(4-fluor-fenoxi)-alkil-halogenidet — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X jelentése halogénatom — savas reakcióelegyben N-benzoil-alfa-hidroxi-glicinnel vagy N-(kis szénatomszámú alkanoil)-alfa-hidroxi-glicinnel amidoalkilezünk, és így a (II) általános képletű 2-amidoalkilezett közbenső terméket — a képletben R’ jelentése fenilvagy rövidszénláncú alkilcsoport, X és R jelentése a fenti — állítunk elő, majd ezt dehidratálószerrel és bázissal reagáltatjuk. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 8
