201042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására
HU 201042 B A találmány tárgya eljárás az új 4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származéka előállítására, melyek közbenső termékek, a (4S)-6- fluor-spiro[kromán-4,4’-Hnidazolin]-2’,5’-dion (szorbinil) és ennek 2(R)-metil-származéka (2-metil-szorbinil) előállítására. Ez utóbbi vegyületek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak, mivel aldóz reduktáz inhibiáló hatással rendelkeznek és így bizonyos krónikus diabetikus betegségek, mint például a diabetikus hályog és a neuropátia, stb. gyógyítására alkalmasak. A találmány szerint a (III) általános képletű 6- fluor-2’-fenil-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont vagy 6-fluor-2’-(rövidszénláncú alkiI)-spiro[kromán-4,4’-oxazolidin]-5’-ont—a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport kis szénatomszámú alkánkarbonsav és megfelelően alkalmazható hidrogén-halogenid keverékével reagáltatjuk magas hőmérsékleten, így a spiro-vegyületet a megfclclő (IV) általános képletű aminosavhidrogénhalogcnid sójává hidrolizáljuk. Ha a (IV) általános képletű 4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsavat vagy (2R)-4-amino-6-fluor- 2-metil-kromán-4-karbonsavat hidrogénhalogeniddel képzett sója formájában tionil-klorid és megfelelő kis szénatomszámú alkanol segítségével észterré alakítjuk, a reakcióelegyet meglúgosítjuk és az (V) általános képletű, ahol R” jelentése metilcsoport vagy etilcsoport—, racém metil- vagy etil-észtert nyerjük, az (V) általános képletű racém észtert alfa-kimotripszin segítségével reszolváljuk és a (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etil-észtert kapjuk; a (VI) általános képletű (S)-metil- vagy (S)-etilésztert savas közegben alkálifém-cianáttal reagáltatjuk, az aminosav-észtert a (VII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom (szorbinil) vagy metilcsoport [2(R)-metil-szorbinil], gyógyászatilag aktív spiro-hidantoin vegyületté alakítjuk. A (4S)-6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazoIidin]-2’,5’-diont (szorbinilt) és ennek 2(R)-metilszármazékát (a 2-metil-szorbinilt) könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból új, hatlépéses eljárással a fent megadott reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű kis szénatomszámú béta-(4-fluor-fenoxi)-alkil-haIogenidet N-benzoil-alfa-hidroxi-glicinnel vagy N-(kis szénatomszámú alkanoil)-alfa-hidroxi-glicinnel savas rcakcióközegben kondenzáljuk és amidoalkilezéssel a (II) általános képletű 2-amidoalkilezett terméket állítjuk elő. A savas reakcióközeg metán-szulfonsav, kénsav és kénsav valamint ecetsav keveréke (például 10-50%-os kénsavat tartalmazó ecetsav) lehet. Előnyösen 50:50 tömegarányú 98%-os kénsav és jégecet keverékét alkalmazhatjuk oldószerként, amely költségét, a reakció termelését és a termék tisztaságát tekintve is előnyös. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de például körülbelül 10-40 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérséklet körüli (körülbelül 20 °C körüli) hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reak1 ció időtartama általában körülbelül 2-48 óra. Az (I) általános képletű vegyület és az N-szubsztituált-glicin mólaránya a reakció szempontjából nem döntő befolyású, de ennek értéke általában körülbelül 1,2:1,0 illetve 1,0-1,5 közötti. A kondenzációs reakció befejeződése után az amidoalkilezett termék a reakcióelegyből könnyen izolálható a szokásosan alkalmazott eljárások, például a reakcióelegy jégre vagy jeges vízbe öntése és a csapadékként kiváló termék leszűrése segítségével. A következő szintézis lépésben a (II) általános képletű aminoalkilezett vegyület dehidratálását és spiroalkilezését, így a kívánt (III) általános képletű spiroalkilezett azlakton vegyület előállítását hajtjuk végre. Ennek során a (II) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel és bázissal reagáltatjuk vagy egymást követően vagy egyidejűleg végrehajtott reakcióban. A reakciólépésben előnyösen alkalmazható dehidratálószer egy kis, maximálisan négy szénatomszámú alkánkarbonsavból képzett savanhidrid, mint például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid és hasonlók, vagy egy karbodiimid, mint például diciklohexil-karbodiimid, N,N’-karbodiimidazol vagy l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid, metil-p-toluol-szulfonát és hasonlók. Az alkalmazott bázis szerves vagy szervetlen bázis, előnyösen egy tercier amin, mint például trietil-amin vagy piridin lehet, amely a közbenső (nem izolált) azlaktont intramolekuláris alkilezéssel (a HX csoport elvonása segítségével), a kívánt spiroalkilezett termékké alakítja. Általában először a (II) általános képletű amidoalkilezett származékot és a dehidratálószert aprotikus oldószerben, körülbelül szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, amely lelőnyösen körülbelül 20 °C és 100 °C közötti érték, reagáltatjuk egymással. Előnyösen alkalmazható aprotikus oldószerek a ciklikus éterek, mint például a dioxán, és a tetrahidrofurán, a kis szénatomszámú alkil-ketonok, mint például az aceton és a metil-etil-keton, a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán és a diklóretán, a kisszénatomszámú alkán-monokarbonsavak, kis, 1-4 szénatomszámú alkoholokkal képzett észterei, mint például az etilacetát, a kis szénatomszámú alkán monokarbonsavakból képzett kis 1-4 szénatomszámú N,N-dialkilamidok, mint például a dimetilformamid, a dietilformamid és a dietilacetamid és hasonlók és az acetonitril. Ezután a közbenső termék azlakton (amely a (II) általános képletű vegyület és a dehidratálószer reakciójában keletkezett) izolálása nélkül hozzáadjuk a tercier amint a reakcióelegyhez. Előnyösen legalább két ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk, hogy körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten a spiroalkilezés megtörténjen. Az alkalmazott reakcióidő nem döntő befolyású, és általában körülbelül 0,5-24 óra közötti. Amennyiben a dehidratálási lépésben apoláros oldószert, mint például tetrahidrofuránt vagy diklórmetánt alkalmazunk, a tercier aminnal legalább azonos térfogatú kisszénatomszámú N,N-dialkilalkanoamid oldószert kell alkalmazni, hogy az intramolekuláris alkilezés sebességét megnöveljük. A (II) általános képletű vegyület és a dehidratálószer mólaránya nem döntő befolyású, de a kiindulási 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
