201041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilcsoporttal és heterobiciklusos csoporttal diszubsztituált acetilénszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HM zoát előállítása Az előállítási eljárásban használt reakcióedényeket vákuumban, lánggal szárítjuk, és az összes műveletet oxigén-mentes, argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. 533,9 mg (2,6389 mmól) 4,4-dimetil-6-etinil-tiokromán 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on, cseppenként 1,7 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú (2,72 mmól) hexános n-butil-lítiumoldatot adunk. Az elegyet 0 °C-on 10 percen, és szobahőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük, és 410 mg (3,005 mmól) olvadt cink-klorid 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük, fecskendőt használva. Az oldatot ezután 0 °C-on 45 percen, majd szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keveijük. 520 mg (0,45 mmól) tetrakisz-trifenil-foszfinpalládium 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához fecskendő segítségével hozzáadjuk 724,4 mg (2,6243 mmól) etil-6-jód-benzoát (5. példa szerint előállítva) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd fecskendő segítségével hozzáadjuk a fentiek szerint előállított alkinil-cink-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keveijük, majd jég és 30 ml 3 n HCl-oldat hozzáadásával hígítjuk. A terméket háromszor 75 ml éterrel extrahálva nyeljük ki. Az éteres fázisokat egyesítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással, 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (Whatman Partisii M-910/50; 4% etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. PMR-spektrum (CDCI3) 8:1,36 (6H), 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,93-1,99 (2H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 4,40 (2H, q. J=7Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J =8,4Hz, 2,1Hz), 7,56 (1H, d,J = 2,1Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d,J = 7,8Hz). A fentiek szerint eljárva, a 4. példa szerint előállított megfelelő etinil-tiokrománokból és az 5. példa szerint előállított megfelelő halogén-szubsztituált fenil-észterekből állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: etil-3-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben zoát, etil-2-[(4,4-dimetil-tiokroman-6-il)-etinil]-ben zoát. 7. példa Difenil-3-metil-3-buten-l-il-foszfát előállítása 12,2 g (141,65 mmól) 3-metil-3-buten-l-ol (Aidrich) és 11,9 g (150,44 mmól) piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához argonatmoszférában, cseppenként 38,5 g (143,21 mmól) difenil-klór-foszfát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, a B maradékot 400 ml 1:1 térfogatarányú éter-hexán elegyben oldjuk, és kétszer 200 ml vízzel, 75 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. PMR-spektrum (CDCI3) 8: 1,69 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 4,72 (1H, s), 4,80 (1H, s), 7,10-7,35 (10H, m). 8. példa 4.4- Dimetil-kromán előállítása 34,95 g (0,134 mól) 6n(iy)-kloridot tartalmazó száraz, jéggel hűtött lombikba argonatmoszférában, gyorsan 63,0 g (0,669 mól) fenolt adunk. Az elegyet 0 °C-on 0,5 órán keresztül keverjük, és 43,0 g (0,135 mól) difenil-3-metil-buten-l-ü-foszfáttal kezeljük, majd 5 ml széndiszulfiddal öblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 700 g jég és 1 liter 1,5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntve a reakciót leállítjuk. Az elegyet egyszer 600 ml és kétszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2% étert tartalmazó hexánnal végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. PMR-spektrum (CDCb) 8: 134 (6H, s), 1,80- 1,85 (2H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz), 6,87 (1H, td, J=8,1Hz, 1,5Hz), 7,07 (1H, td, J = 8,1Hz, 1,5Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz). 9. példa 4.4- Dimetil-6-acetil-kromán előállítása 7,94 g (48,9425 mmól) 4,4-dimetil-kromán 70 ml nitro-metánnal készült, kevert oldatához argonatmoszférában 4,0 g (50,96 mmól) acetil-kloridot, majd 6,8 g (51 mmól) alumínium-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és lassan hozzáadunk 70 ml 6 n hidrogén-klorid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 100 ml éterrel kezeljük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A terméket ezután golyóshűtőt alkalmazva desztilláljuk (95-100 °C 20 Pa). A dm szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. PMR-spektrum (CDCI3) 8: 1,40 (6H, s), 1,95-2.00 (2H, m), 238 (3H, s), 4,25-430 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0Hz) 7,62 (1H, dd, J=8,0Hz, 13Hz), 8.00 (lH,d,J = 13Hz). 10 201041 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
