201036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etanon-oximszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201036 B 7 1. táblázat Teszt vegyület Oxim (Példa száma) izomer Stressz kiváltotta fekély inhibídós rátája (%) * 1 Z 76,9 3 59,7 5 100,0 6 85,7 7 74,6 8 65,7 11 53,0 13 100,0 14 51,9 17 E 78,0 18 Z 100,0 19 90,7 20 803 22 50,6 23 50,0 24 48,4 31 48,4 33 41,4 34 100,0 40 41,9.. Cimethidine 69,7 * A vegyület hidrogén-kloridját alkalmaztuk **200mg/kgP.O. A vizsgálati eredmények mutatják, hogy a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik jól használhatók fekélyellenes szerekként. A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű etanon-oximszármazékok és savaddídós sóik fekélyellenes szerekként bármilyen úton beadhatók; tehát nemcsak parenterális beadás útján alkalmazhatók, amilyen a szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy mtraabdominális stb. injekdó, hanem orális beadás is megengedhető. Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától, testtömegétől, a fekély kifejlődésének mértékétől, a kezelés gyakoriságától, az egyidejűleg esetleg alkalmazott másfajta kezeléstől és az elvárt hatékonyság mértékétől. A hatóanyag napi adagja általában testtömegre számított 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-5 mg/kg, akár napi egy adagban, akár napi több adagra elosztva. Orális beadás céljára a találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok pl. kikészíthetők tabletta, kapszula, por, oldat vagy elixir alakjában; parenterális beadáshoz a kikészítési alak célsrérűen steril folyadék, pl. oldat vagy szuszpenzió. Nem-mérgező farmakológiai szilárd vagy cseppfolyós hordozó adható a találmány szerint előállítható gyógyászati készítményhez. Szilárd hordozóként alkalmazható pl. zselatin típusú kapszula. Továbbá bármilyen más adjuváns is adható pl a tablettázandó masszához vagy a porkészítményhez. Ezek a kapszulák, tabletták és porok a hatóanyagot általában 5 és 95 tömeg%, előnyösen 25 és 90 tömeg% közötti arányban tartalmazzák, más szóval ezekben a kikészítési alakokban a hatóanyag tarta. lom előnyösen 5-500 mg, célszerűen 5-100 mg. Folyékony hordozóként alkalmazható pl. víz, petróleum, állati vagy növényi eredetű olajok, pl. földimogyoró olaj, szójabab olaj, ásványi olaj és szezámolaj vagy szintetikus olaj, továbbá előnyös folyékony hordozók a fiziológiai sóoldatok, dextróz vagy más hasonló szacharid oldata, glikolok, pl etilénglikol propilénglikol vagy poli(etilénglikol). Injekciós oldathoz különösen előnyös a fiziológiás sóoldat alkalmazása, amelyben a hatóanyagtartalom általában 0,5 és 20 tömeg%, előnyösen 1 és 10 tömegé* közötti. Ha orálisan adunk be folyékony készítményt, előnyösen a folyadék szuszpenzió vagy szirup, amelynek hatóanyagtartalma 0,5 és 10 tömeg% közötti Ebben az esetben a hordozó előnyösen vízszerű, célszerűen illatosított, továbbá lehet szirup vagy farmakológiai micella. Amint azt a fentiekben részletesen kifejtettük, a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és savaddídós sóik új vegyületek és hatékony fekélyellenes szerek. A továbbiakban előállítási példákkal magyarázzuk részletesebben a találmányt, de a találmány— a megoldási eszméjén belül—nem korlátozódik az alábbi konkrét példákra. 1. példa 2-(4-Metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-tio-fenil)etanon-oxim előállítása 50 ml metanolban feloldunk 10,0 g 4-ldór-acetildifenil-szulfidot, majd hozzáadunk 7,7 g N-metilpiperazint és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával való forralás közben további két órán át keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 5,3 g hidroxi-amin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez, azt egy órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakdóoldatot bepároljuk és a szilárd maradékhoz hűtés közben kloroformot és kálium-karbonáttal telített vizes oldatot adunk és a folyékony fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárújuk, majd bepároljuk; így a Z-és E-izomerek elegyét kapjuk. Az elegyet ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan szeparáljuk, eluensként kloroform és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazva, majd az elkülönített komponenseket etanolból átkristályosítjuk; így kapunk 6,6 g (Z)-2-(metil-piperazm-l-il)-l-(4-fenil-tio-fenil)-etanon-oximot (olvadáspont: 189-190 ®C) és 2j5 g (E)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-(4-fenil-tio-fenil)-etanon-oximot (olvadáspont: 168-169 °C). A termék savaddídós sóját az alábbiak szerint kapjuk. A Z-izomerből 3,0 g-t forralás közben feloldunk 180 ml etanolban, majd az elegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,1 ml-t hidrogén-klorid 30%-os etanolos oldatából. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet, amíg az etanol mennyisége mintegy felére csökken, s így keverjük jeges hűtés közben egy órán át. A kicsapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; így kapunk 3,1 g (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
