201036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etanon-oximszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201036 B A találmány tárgya eljárás új etanon-oximszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Ezek a találmány szerint előállítható vegyületek hatékony fekélyellenes szerek. Már sokféle vegyületet fejlesztettek Id fekélyei- 5 lenes hatóanyag céljaira. Közülük a cimetidint, amely hisztamin H2-antagonista, a közelmúltban kiteijedten alkalmazták annak kiváló fekélyellenes tatása miatt, de kitűnt, hogy használatánál komoly problémák is felmerülnek, pL visszaesés fordul elő 10 (1. pl. Nikkei Medical, 1984. május 14., 26-34. o.) Különböző irányokban folytattunk tanulmányokat abból a célból, hogy olyan új oximszármazékokat találjunk, amelyek kémiai szerkezete különbözik az eddig ismert ilyen típusú vegyülete- IS kétől és amelyek fekélyellenes hatása kiemelkedő. Ilyen hatású pl. egy oxim-éterszármazék, amelyet az elővizsgálat nélkül közzétett (KOKAI) 55- 19287. sz. japán szabadalmi bejelentés ismertet. További vizsgálódásaink azt mutatták, hogy na- 20 gyobb fekélyellenes hatás érhető el olyan új etanonoximszármazékokkal — és gyógyászatilag elfogadható sóikkal —, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)aralkilcsoport, amely adott 25 esetben a fenilcsoporton 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-tio-csoport; fe 30 nil-szulfonilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-amino-csoport, fenoxicsoport, a nitro génatomján 2-5 szénatomos alkil-karbonil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fenil-aminocsoport; 35 vagy imidazol-l-il-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport; R3 jelentése piperidinocsoport vagy 4-(l-4 szénatomos)-piperazinocsoport; vagy 40 R1 és R2 azokkal kapcsolódó fenilcsoporttal együtt alkot fenotiazin-2-ilcsoportot, N-acetil-fenotiazin-2-ilcsoportot, tiantrén-2-ilcsoportot, dibenzo-tiofén-3-il-csoportot, dibenzo-furán-3-ilcsoportot vagy (1) általános képletű csoportot, 45 amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A továbbiakban a találmányt részletesebben ismertetjük. A találmány szerint előállítható új etanon-oxim- 50 származékok (I) általános képletében R1 jelentése cikloalkilcsoport, pl. ciklohexil- vagy ciklopentilcsoport; fenil-alkil-csoport, pL benzil- vagy fenetilcsoport; fenoxicsoport; fenil-tio-csoport; vagy fenil-szulfonilcsoport. A fenil-alkil- vagy fenil-tio- 55 csoportok is szubsztituáltak lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, pl. metil-, etil- vagy propilcsoporttal; 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal; a fenil-tio-csoport ezen felül még halogénatommal, pl. klór- vagy 60 brómatommal. R1 jelentése lehet továbbá 4-alkilszubsztituáltpiperazino-csoport, pl. 4-metil-l-piperazinocsoport, 4-etil-l-piperazinocsoport vagy 4-propil-l-pipcrazinocsoport; imidazol-l-il-csoport. 65 R1 jelentése lehet továbbá szubsztituált aminocsoport, pl. difenil-aminocsoport, N-acetil-anilinocsoport, vagy benzolszulfonil-amino-csoport. R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, pl metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport. R jelentése piperidinocsoport vagy 4-alkilszubsztituált-piperazinocsoport, pl. 4-metil-l-piperazino-, 4-etil-l-piperazmo- vagy 4-propil-l-piperazinocsoport. Továbbá R1 és R2 alkothat a velük kapcsolódó fenilcsoporttal együtt fenotiazin-2-il-, N-acetil-fenotiazin-2-il-, tiantrén-2-il-, díbenzo-tiofén-3-il-, dibenzo-furán-3-ilcsoportot vagy í 1) általános képletű csoportot, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil- vagy propilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösekként említhetők azok, amelyeknél Rl jelentése ciklohexil-, bénái-, fenetil-, benzil-o»-, feniltio- vagy fenil-szulfonilcsoport, amelyek a már fentemlített módon szubsztituáltak is lehetnek, vagy imidazol-1-il-, difenil-amino-, N-acetil-anilinovagy benzolszulfonil-amino-csoport vagy pedig R1 és R2 velük kapcsolódó fenilcsoporttal együtt alkothatnak fenotiazin-2-il-, N-acetil-fenotiazin-2-ilcsoportot vagy (1) általános képletű csoportot, amely képletében R4 jelentése a már megadott; s R3 jelentése 1-piperidinocsoport vagy 4-alkil-l-pipera zinocsoport. Különösen előnyös hatóanyagok azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 femlcsoportja a para-helyzetben szubsztituált. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következők: (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-fenil-tio-fe nil)-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-ciklohexil-f enil)-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(4-benzil-fenil )-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-[4(N-acetil-N-fenil-amino)-fenil]-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperaán-l-il)-l-(4-difenil-ami no-fenil)-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-[4-2-fenetil)-f enilj-etanon-oxim; (Z)-2-(piperidin-l-il)-l-[4-2-fenetil)-fenil]-eta non-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(N-acetil-feno tiazin-2-il)-etanon-oxim; (Z)-2-(piperidin-l-il)-l-(N-acetil-fenotiazin-2-il)-etanon-oxim; (E)-2-(4-metíl-piperazm-l-il)-l-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,b]dklopentén-3-il)-etanon-oxim; (Z)-2-(4-meül-piperazb-l-il)-l-(10,ll-dihidro-5H-5-metil-dibenzo[a,b]ciklopentén-3-il)-etano n-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-(10,ll-dihidro-5H-5-etil-dibenzo[a,b]dklopentén-3-il)-etanonoxim; (Z)-2-(4-metil-piperazm-l-il)-l-(4-fenil-szulfo nil-fenil)-etanon-oxim; (Z)-2-(4-metil-piperazin-l-il)-l-(fenotiaán-2-i l)-etanon-oxim; 2
