201032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzglutaminázgátló izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201032 B N-(benzü-ojd-karix>nil)-NepHÍ,on-(terc-butoakarbonil)-L-lizin-allil-amid, N-(beazil-oxi-karbonil)-L-treonin-allil-amid; N-(benzUoxi-karbonil)-L-alanil-L-fenilalanin-allil-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-D-fenilalanin-allil-am id; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-gamma-glutamin-aIl il-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-D,L-meta-tirozm-aIlil-amid; N-(benzü-oxi-karbonil)-L-meta-tirozin-allil-a mid; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-(3-metoxi-feniI)-ala nin-allil-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-U(4-metoxi-fenil)-ala nin-allil-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin-allil-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-triptofán-allil-amid; N-(benzü-oxi-karbomI)-L-3-metoxi-tirozm-alli 1-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-5-hidroxi-triptofánallil-amid; N-(benzil-oxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-alaiim -allil-amid és N-(benzü-ow-karbonil)-L-alanil-L-fenilalanin-allil-amid. 3. előáüüásmód (II. reakcióvázlat — D lépés) N-(terc-Buton-karbonil)-allil-amin 22 ml allil-amin 400 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben 64 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék állás közben megszilárdul IR(KBr): 3340,2962,1690,1509 cm'1. XH NMR (80 MHz, CDCb): delta 1,45 (s, 9H, X terc-butil),3,6-3,9 (m,2H, CH2N), 434-43 (széles s, 1H, -NH), 5,0-53 (m, 2H, CH2 - C), 5,6-6,1 (m, 1H, -CH=*C). Az N-(benzil-oxi-karboniI)-allil-amint hasonló módon, klór-hangyasav-beozil-észterbő! és trietilaminbóX) *C-on állítjuk elő. Hasonlóképpen használhatjuk a CBz-kloridot és tozil-kloridot is a megfelelő allíl-amin-származékok előállításához. 4. előállltásmód (II. reakció vázlat—E lépés) 5-[N-(terc-Butoxi-karboml)-amino-metil]-3-b róm-43-dihidroizoxazol 20 g N-(terc-butoxi-karbonil)-allil-amin 700 ml etil-acetáttal készült és 65 g nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint 50 ml vizet tartalmazó oldatához szobahőmérsékleten és erőteljes keverés közben 80 g dibróm-formaldoximot adunk részletekben. A reakció befejeződése után a szerves részt 2 alkalommal 100-100 ml vízzel, 100 ml 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így a kívánt termákat olaj formájában kapjuk, amely állás közben megszilárdul IR(KBr): 3322,2988,1680,1529 cm'1. XH NMR (80 MHz, CDCI3): delta 1,45 (s, 9H, 15 terc-butil), 2,8-33 (m, 4H, -CH2CHO- -CH2N), 4,6-5,1 (széles s, amely egy multipletten helyezkedik el 2H, -NH, -CHO-). Az N-(terc-butori-karbonil)-allil-amint N-(benzil-oxi-karbonil)-allil-aminnal helyettesítve a következő vegyületeket állítjuk elő: 5-[N-(benzil-Q3d-karbonil)-amino-metíl]-3-klór -43-dihidroizoxazol és 5-[N-(benzil-oxi-karbonil)-aniino-metilj-3-br 6m-4,5-<iihidroizoxazol. Ezek a közbenső termékek is hatásos transzglutaminázgátlók. Hasonlóképpen az N-tozil-allil-amint és az N- metil-allil-amint is felhasználhatjuk a megfelelő helyettesftett dihidroizoxazolok előállítására. 5. előáüüásmód (II. reacfáóvázlat—F lépés) 5-Aminometil-3-br6m-4,5-dihidroizaxazol 20 g 5-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil]- 3-bróm-43-dihidroizoxazoU 400 ml, 20% trifluorecetsavat tartalmazó metilén-kloridban 0 *C-on grlolfunk. 14 óra elteltével az elegyet bepároljuk. A kapott olajat 5%-os nátrium-karbonát-oldatban felvesszük és a bázikus oldatot 5 alkalommal 40-40 ml metilén-ldoriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 30 ml vízzel és 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárijuk és bepároljuk. így halvány sárga olajat kapunk. fH NMR (80 MHz, CDQj): delta 13-1,4 (széles s, 2H, -NH2), 2,7-33 (m, 2H, -CH2CHO-), 3,1 (dd, 2H, J=8Hz, -CH2N-), 4,65-4,9 (m, 1H, -CHO-). A borkősavas só spektruma: XH NMR (80 MHz, D2O): delta 3,0-33 (ABX, 2H, -CH2CO-) 3,25 (széles d, 2H, J-63Hz, - CH2N-), 43 (s, 2H, a borkősav -CH-ja), 43-53 ppm (m, 1H, -CHO-). 13C NMR (20 MHz, D2O): delta 179,1 (£Q), 143,4 (BrC-N-), 80,43 (-CHO-), 753 (a borkősav -£HO-ja), 47,2 (-CHj), 44,6 ppm (-£Ha). Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő aminokat: 5-aminometil-3-etiltio-43-dihidroizoixazol 5-aminometfl-3-ctilszulfonil-43-dihidroizoxaz ol Az -S(0)2R csoportot tartalmazó vegyületeket 3-aMtk>-43-dihidroizo3cazolokból meta-klór-perbenzoesawal vagy kálium-permanganáttal végzett oxidációval állíthatjuk elő; az utóbbi vegyületcsoportot a későbbiekben ismertetett cikloaddídós reakciójával is megkaphatjuk. 6. előállításmód Pa 5-aminometil-3-bróm-4,5-dihidroizoxazol rezolválása A cím szerinti vegyületet mandulasavval alkotott sója formájában rezotváljuk. így az 5-aminometil-3- bróm-43-dihidroizoxazolt etanolban feloldjuk és ehhez 1 ekvivalens d-mandulasav metanolos oldatát adjuk. Az etanol és víz elegyéből végzett kristályosítás első kivált terméke csak az 5-aminometil- 3-bróm-4,5-dihidroizoxazol egyik izomeriének mandulasavas sóját tartalmazza. [alfaj^D2 +208,6 (metilén-klorid). 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
