201031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetrazol-5-karbonsav sóinak előállítására

HU 201031 B

l

2

Találmányunk tetrazol-5-karbonsavsók új előállítási eljárására vonatkozik.

A 2.006.782. számú brit és a megfelelő, Nagy- Britannián kívül bejelentett szabadalmi leírásokban, például a 4.442.115. számú amerikai bejelentett szabadalmi leírásban, többek között, az (I) általános képletú vegyületek előállítási eljárását ismertetik — a képletben

R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, alkil-szulfamoil-csoport vagy két, egymástól független, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-szulfamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkanoil-, alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbamoil-csoport vagy a cikloalkilrészben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport vagy formil-, trifluor-acetil-, szulfamoil-, ciano-, karbamoil-, aralkanoil- (például fenil-acetil-) vagy aroil- (például benzoil-) csoport;

R2 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfonil- vagy alkil-szulfamoil-csoport vagy két, egymástól független, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-szulfamoil-, dialkilamino- vagy dialkil-karbamoil-csoport vagy egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-karbamoilvagy alkanoil-amino-csoport vagy a cikloalkilrészben 3-8 szénatomot tartalmazó dkloalkil-karbonilcsoport vagy formil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluoracetil-, aril-(például fenil-), benzil-oxi-karbonilamino-, szulfamoil-, ciano-, tetrazol-5-il-, karbamoil-, benzil-o»-, aralkanoil- (például fenil-acetil-) vagy aroil-(például benzoil-) csoport, vagy olyan, (II) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, aril- (például fend-), aradul- (például benzil-) vagy triíluor-metilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú adatcsoporttal, 1-6 szénatomos, adott esetben fendcsoporttal helyettesített alkücsoport vagy adott esetben egy vagy több, halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal helyettesített ard- (például fend-) csoport; és

n értéke 0,1 vagy 2; és abban az esetben, ha n értéke 2, R2 jelentése egymástól független.

Az eljárás során egy (III) általános képletű vegyületet—a képletben R1, R2 jelentése és n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal—reagáltatnak tetrazol-5-karbonsav-dikáliumsóval N,N-dimetil-(klór-metilén-immónium)-klorid vagy olyan anyag, például oxalil-klorid elegye jelenlétében, amelyből N,N-dimetH-(klór-metilén)-immónium)klorid nyerhető. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli vagy alatta lévő hőmérsékleten, például (—25)—(+35) °C-on játszatják le.

Az (I) általános képletű vegyületek nagyon értékes gyógyászati anyagok, különösen jól alkalmazhatók allergiás betegségek, például légzőszervi betegségek kezelésére. Alkalmazásuk elsősorban szövethez kötött antitestek és jellegzetes antigének kölcsönhatása következtében fellépő rendel10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

lenességek, például a légcsőasztma esetén eredményes.

A fenti eljárásban alkalmazott tetrazol-5-karbonsav-dikáliumsó előállítása a következőképpen történik: egy ciano-hangyasav-etdésztert és valamilyen azidvegyületet, például nátrium-azidot, trimetd-szild-azidot vagy tributd-ón-azidot reagáltatnak, a keletkezett tetrazol-5-karbonsav-etilészter-intermediervegyületet elválasztják, majd kálium-hidroxidos reakcióval dikáliumsót állítanak elő belőle.

A tetrazol-5-karbonsav-etilészter előállítása a következő:

a) 2^ g ciano-hangyasav-etdésztert feloldanak 10 ml, vízmentes piridinben, és keverés közben 4,4 ml trifluor-ecetsav és 15 ml, vízmentes piridin hűtött elegyével kezelik. A kapott, kevert szuszpenziót 1,8 g nátrium-aziddal kezelik, és az így kapott elegye! 60-65 °C-on keverik 48 órán át. Ezután az elegyet lehűtik szobahőmérsékletre, majd jég és 100 g koncentrált sósav keverékére öntik, és 330 ml dietd-éterrel extrahálják. Ezután az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítják, és szárazra párolják, így olyan olajat kapnak, amely40-60 °C forráspontú petroléterrel eldörzsölve részben kristályosodik.

A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítják, eluálószerként 1:1 térfogatarányú petroléter (fjp. 40-60 °C) — dietd-éter-elegyet használnak. így 1,57 g, 88-93 °C olvadáspontú tetrazol-5- karbonsav-etdésztert kapnak (kitermelés: a cianohangyasav-etdészterrel számolva 45%).

b) A fentiekben ismertetett eljárással, de a piridint megfelelő mennyiségű, 2,6-dimetd-piridinnel helyettesítve, 80-92 °C olvadáspontú tetrazol-5- karbonsav-etilésztert kapnak (kitermelés: a cianohangyasav-etdészterre számolva 35%).

C) 0,58 g trimetd-szild-azid és 0,5 g dano-hangyasav-etdészter 20 ml, vízmentes benzolban oldott elegyét visszafolyatás mellett melegítik 48 órán át. Az oldatot szobahőmérsékleten hagyják állni 4 napon át, majd a kapott, fehér, szilárd anyagot leszűrik, és így 03 g, 88-93 #C olvadáspontú tetrazol-5- etd-karboxdátot kapnak (kitermelés: a ciano-hangyasav-etdészterre számolva 37%).

d) a c) pontban ismertetett eljárással, de a benzolt megfelelő mennyiségű etd-acetáttal helyettesítve 0,5 g, 86-90 °C olvadáspontú tetrazol-5-karbonsav-etilésztert kapnak (kitermelés: a cianohangyasav-etdészterre számolva 61%).

e) 6,65 g tributd-ón-azid és 1,98 g ciano-hangyasav-etilészter 25 ml, vízmentes benzolban oldott elegyét visszafolyatás mellett melegítik 48 órán át. Ezután a benzolt csökkentett nyomáson eltávolítják, majd a maradékot feloldják feleslegben lévő, vízmentes, etanolos sósavoldattal. Az elegyet ezután állni hagyják, majd az etanolt vákuumban forgó bepárló berendezésben eltávolítják, és így vörös olajat kapnak. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítják, eluálószerként metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét használják, így az előző eljárásokban ismertetett termékekkel azonos tetrazol-5-karbonsav-etilésztert kapnak.

A tetrazol-5-karbonsav-dikáliumsó előállítása a következő:

0,36 g tetrazol-5-karbonsav-etilésztert felolda2