201029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására

HU 201029 B

* Az ebben a táblázatban felsorolt összes vegyületnél E jelentése kémiai kötés, kivéve a 138. és 139. sz. vegyületet, amelyeknél E jelentése oxigénatom, s amelyek a 140. példa szerinti utólagos oxidációval készültek. 5

a) NÍVÓI (CDCb) delta: 4,9 (s, 2H); 5,1 (s, 1H);

5,2 (s, 1H); 53 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 73 (m, 2H); 73 (m, 1H); 7,6 (7,6 (s, 1H); 12,2 széles s,

1H).

b) NMR (CDCb) delta: 4,7 (ABq, 2H); 53 (s, 10

2H); 5,8 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 73 (m,

2H); 73 (m, 1H); 7,8 (s, 1H).

c) NMR (CDCb) delta: 3,8 (ABq, 2H); 4,7 (ABq, 2H); 53 (s, 1H); 53 (két s, 2H); 6,9-73 (m,

4H); 73-7,4 (m,3H); 73 (m,lH); 7,8 (s,lH). 15

d) NMR (CDCb) delta: 0,92 (t, 3H); 1,4-1,7 (m,

4H); 3,1 (t, 2H); 43 (ABq, 2H); 5,4 (két s, 2H); 5,8 (s, 1H); 7,0 (m, 4H); 73 (m, 3H); 73 (m, 2H); 7,8 (s, 1H)

e) NMR (CDCb) delta: 2,7-33 (m,2H); 43 (s, 20

1H); 4,4 (m, 2H); 6,2 (m, 2H); 6,8-7,4 (m, 8H); 7,9

(m, 1H).

0 NMR (CDCb) delta: 2,7-3,4 (m, 2H); 4,2 (d,

1H); 43 (ABq, 2H); 53 (m, 2H); 6,»-7,4 (m, 8H);

7,9 (d, 1H). 25

140. példa

23-Bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-13>4-triazol-l-il) -3,4-epoxi-2-butanol előállítása

Nitrogénatmoszférában keverés közben 1,0 g 30

17

23-bisz(4-fluor-fenil)-l-(lH-13,4-triazol-l-il)-3- butén-2-ol 50 ml vízmentes benzollal készült olda tához hozzáadunk 0,012 g vanádium-acetonitril acetonátot, majd az így kapott elegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,44 g terc-butil-hidroperoxid 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az így kapott reakdóelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával további 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehljük. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 térfogati metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így összesen 650 mg mennyiségben 3:1 tömegár ányú diasztereomer-elegyet kapunk. További kromatografálással a diasztereomerek szétválaszthatók. A nagyobb tömegű izomer viaszos fehér cssp^dék.

NMR (CDCb/TMS) delta: 2,60 (d, J = 6H? 1H); 3,48 (d, J=6Hz, 1H); 4,70 (q, J=7Hz, 2H); 535 (s, 1H), 6,8-73 (m, 8H); 735 (s, 1H); 7,90 (s, Uf).

A kisebb tömegű izomer amorf fehér csapadék.

NMR (CDCb/TMS) delta: 2,55 (d, J=6H> 1H); 2,75 (d, J=6Hz, 1H); 4,80 (q, J=7Hz), 5,0 (' 1H); 6,85-7,10 (m, 4H); 7,15-7,45 (m, 4H); 7,80 (f„ 1H); 8,05 (s, 1H).

A 4. táblázat szerinti epoxidokat a 140. példában ismertetett módon állítottuk elő, illetve állíthatjuk elő.

18

4. táblázat

(lg) általános képletfi vegyületek

A példa sorszáma

A

B

n

R

R1

R2

R3

R4

Op.°C

141.

4-F-Ph

4-F-Ph

0

H

H

H

H

H

53-55

142.

Pb

4-F-Ph

0

H

H

H

H

H

88-94

143. példa

l-Klór-23-bisz(2,4-dÍfluor-fenil)-3-butén-2-ol

8,0 g (0,046 mól), 2’,4’-diíluor-acetofenonból és foszfor-pentakloridból előállított alfa-klór-2,4-difluor-sztirol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,40 g (0,058 mól) magnéziumforgáccsal visszafolyató hűtőt alkalmazva forralunk, a megfelelő Grignard-reagenst kapva. Ezután további 25 ml tetrahidrofuránt adagolunk, majd a reakdóelegyet kanült alkalmazva 63 g (0,034 mól) 2-klór-2’,4’-difluor-acetofenon 40 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C hőmérsékletű oldatába vezetjük. Az így kapott reakdóelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát fölött és végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,67 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.

NMR (CDCb) delta: 3,1 (s, 1H, -OH), 4,22 45 (ABq, 2H, -CH2C1), 537 (s, 1H, vinil), 5,62 (s, 1H, vinil), 6,8 (m, 5H), 7,6 (m, 1H).

23-Bisz(2,4-difluor-fenil)-í-(lH-134-triazoll-il)-3-butén-2-ol (47. vegyület)

0,67 g (2,0 millimól) l-klór-23-bisz(2,4-<üfluor- 50 fenil)-3-butén-2-ol, 030 g (43 millimól) 1,2,4-triazol és 035 g (4,0 millimól) kálium-karbonát 2 ml dimetil-szulfoxiddal készült keverékét 65-70 °C-on tartjuk egy éjszakán át, majd lehűtése után etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és ezután telített vizes nátrium- 55 klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött

szárítjuk és végül bepároljuk. Az így kapott 0,67 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A037g mennyiségben kapott olajos termék 60 116-120 °C olvadáspontú csapadékká szilárdul.

NMR (CDCb) delta: 4,8 (ABq, J = 143Hz, 2H, -CH2CI),; 5,25 (s, 2H), 532 (s, 1H); 6,75 (m, 4H), 7,0 (m, 1H); 73 (m, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); triazol -CH).

65 Tömegspektrum m/e = 364 (M +1).

10