201029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antifungális hatású gyógyászati készítmények előállítására
HU 201029 B ágensek és kiindulási anyagok vonatkozásában, illetve a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Egyes esetekben a kiindulási anyagok funkciós csoportjait meg kell védeni szokásos, a kémiai szakirodalomból jól ismert védőcsoportok felhasználásával. Egyes esetekben a kiindulási anyagok bizonyos helyettesítőinéi összeférhetetlenség jelentkezik a következőkben ismertetett módszerek közül egyesek végrehajtásához szükséges reakcióparaméterek vonatkozásában. Szakember számára azonban nem jelent nehézséget ilyen esetekben alternatív módszer használata. A találmány szerinti vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmazhatnak és így kétféle izomer formájában vagy racém elegy formájában, vagy pedig mindezen változatok formájában lehetnek. A találmány szerinti vegyületek elsősorban az (S)-izomer formájában lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek (S)-izomerjei az (la) általános képlettel írhatók le. Ha egyetlen királis centruma van egy adott vegyületnek, a rezolválást úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet először egy királis erős savval (például egy helyettesített kámfor-szulfonsawal) reagáltatjuk alkalmas oldószerben (például acetonitrílben) vagy oldószerelegyben (például dietil-éter és aceton 3:1 térfogatarányú elegyében). A reagáltatást 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatás eredményeképpen két diasztereomer adduktot kapunk, amelyek frakcionált kristályosítással szétválaszthatók. Az addukt ezután bázikus közegben (így például telített nátrium-hidrogén-karbonát- vagy nátrium-karbonát-oldatban) hasítható, a rezolvált terméket adva. Az E helyén kémiai kötést, R2 és Q helyén hidrogénatomot, továbbá R3 és R4 helyén is hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Ib) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű oxiránt vagy (Ha) általános képletű halohidrint vagy ezek elegyét triazollal vagy az utóbbi valamelyik alkálifémsójával, előnyösen nátrium- vagy káliumsójával reagáltatjuk oldószerben, az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az 1. reakcióvázlatban X jelentése jód-, klór- vagy brómatom és M jelentése hidrogén- vagy alkálifématom, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott. Ha triazolt használunk, akkor a reakcióelegyhez egy savmegkötőanyagot, például kálium-karbonátot, nátrium-metilátot vagy nátrium-hidridet adunk. A reagáltatáshoz alkalmazható közömbös oldószerek közé tartoznak a poláros, aprotikus oldószerek, például a dimetil-formamid (DMF), dietil-szulfoxid (DMSO) és az éter-típusú oldószerek, így például a tetrahidrofurán (THF). Használhatunk apoláros oldószereket is, példáid toluolt is, ha a reakcióelegyhez egy fázistranszferkatalizátort, például tetrabutil-ammónium-bromidot adagolunk. A reagáltatást 10 °C és 150 °C, előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten 0,25-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű 4H-l,2,4-triazol-5 4-il-izomerek változó mennyiségekben képződnek. Az izomereket egymástól kívánt esetben szokásos elválasztási módszerekkel, például kromatografálással választjuk szét. A (II) általános képletű oxiránokat a 2. reakcióvázlatban bemutatott két módszer közül valamelyik alkalmazásával állíthatjuk elő. Az egyik ilyen módszer értelmében a (ül) általános képletű fémorganikus vinil-vegyületeket, például vinilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenseket reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ketonokkal éter-típusú oldószer, például THF-ban végzett kezelés útján. A másik módszer értelmében az (V) általános képletű keto-oxiránokat olefin-típusú vegyületekkel, például Wittig-reagensekkel reagáltatjuk a (II) általános képletű olefinek előállítása céljából A (VII) általános képletű telítetlen ketonok a (II) általános képletű epoxi-olefinekké alakíthatók dimetil-szulfónium-metiliddel végzett reagáltatás útján. A (VII) általános képletű enonok előállíthatók a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon a (VI) általános képletű ketonoknak karbonilvegyületekkel és megfelelő katalizátorokkal végzett átalakítása útján. A (VIII) általános képletű telítetlen ketonok az (V) általános képletű epoxi-ketonokká alakíthatók bázikus közegben hidrogén-peroxiddal. Az (V) általános képletű vegyületek azután a 2. reakcióvázlat második módszerénél ismertetett módon (II) általános képletű epoxi-olefinekké alakíthatók. Az említett reagáltatásokat a 4. reakcióvázlatban ábrázoljuk. A (ül) általános képletű fémorganikus vinilvegyületek a megfelelő kloridokból, bromidokból vagy jodidokból szokásos módszerekkel állíthatók elő. A halogén-olefinek, a (IV) általános képletű halogén-ketonok, az (V) általános képletű ketooxiránok és a (VI) általános képletű ketonok ismert vegyületek vagy a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (If) általános képletű vegyületek — a képletben Q jelentése hidrogénatomtól eltérd, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott — az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Valamely (Id) általános képletű vegyületet fémvegyületté, azaz valamely (le) általános képletű vegyületté — a képletben M jelentése például lítium, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott — alakítunk a Heterocycles, 23. 1654-1649 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Jellegzetesen úgy járunk el hogy valamely (Id) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal késült oldatát -70 °C-on n-butil-lítiummal reagáltatjuk 15-30 percen át. Ha a képződött (le) általános képletű vegyület kevésbé oldékony, mint a kiindulási (Id) általános képletű vegyület, akkor előnyös lehet ko-oldószerek, például dimetil-propilén-karbamid (DMPV) adagolása. Valamely (le) általános képletű vegyületnek egy halogénezőszerrel vagy kénnel való reagáltatása ad olyan célvegyületeket, amelyeknél Q jelentése halogénatom vagy -SH csoport. Egy így kapott merkapto-terméket ezután szakember számára jól ismert módszerekkel továbbalakíthatunk úgy, hogy a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
