201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására

HU 201024 B

%-NMR (bázisként, CDCh): 233 (t, 2H), 4,16 (t, 1H), 438 (t, 1H), 4,99 és 5,09 (ABq, 2H), 6,9- 6,95 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,14-737 (m, 13H), 7,43 (s, 1H).

b) l-Benzil-5-(3,3-difenil-l-prapén-l-il)-lH- imidazol

0. 01 mól l-benzil-5-(3,3-difeail-l-bidroxi-propil)-lH-imidazok és 0,135 mól kálium-hidrogénszulfátot elegyítünk; az elegyet 6 óra hosszat olajfürdőn 155 °C hőmérsékleten tartjuk, keverés közben. A reakdóelegyet hagyjuk lehűlni, majd 2 mól nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klondos oldatot szárújuk, majd betöményújük, a maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz metüén-klorid és metanol 9,5:03 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott bázikus terméket sósavas sóvá alakítjuk dietil-éterben, a művelethez vízmentes sósavgázt használunk.

Hozam: 64%.

%-NMR (HCl-sóként, MeOH-d»): 4,90 (d, 1H), 539 (s, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,74 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).

c) l-Benzil-5-(3,3-difenil-propU)-lH-imidazol Az l-benzil-5-(3,3-difeniI-l-propén-l-il)-lH-imidazol-hidrogén-klorid hidrogénezését a 10c. példában leírtak szerint végezzük el. A nyersterméket flash-kromatográfia segítségével tisztújuk, eluáláshoz metilén-klorid és metanol elegyét használjuk. A sósavas só olvadáspontja 160-162 °C. Hozam: 81%.

13. példa

4-(33-difenil-propil)-lH-imidazol l-benzil-5-(3,3-difenil-l-propén-l-il)-lH-imid azol-hidrogén-kloridot (0,01 mól) oldunk fel etanolban, majd az oldatot koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 10% aktívszepes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzek, amíg a hidrogén fogyasztás meg nem szűnik. A reakdóelegyet szűrjük, vizet adunk hozzá, az elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A termék csapadékként válik le, ezt leszűrjük, vízzel mossuk, amjd szárítjuk. Hozam: 83%. A kapott anyagot vfe-etanolból átkristályosítjuk.Op.: 115-117 °C.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 4(5)-helyettesúett imidazol-származékok — a képletben

Rl, R2, Ri’, R2’ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, metil-, etil-, metoxicsoport vagy halogénatom,

R’ jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport — a képletben

R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom >

R4 jelentése hidrogénatom,

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport

és

Ró jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy

R4 és R5 együtt kötést alkot, vagy R4 és Ró együtt kötést alkot, és

15

X és Y jelentése azopos vagy különböző és jelentésük kötés, vagy 1-2 §zénatomos alkil cső port, azzal a megkötéssel, hogy R4 jelentése hirogénatomtól eltérő, balhés Re jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése hidroxilcsopQrttól eltérő, ha R4 és Ró jelentése kötés, és Ró jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, ha R4 és Rs jelentése kötés — valamint gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képeid (la) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R’, Ri, R2 jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 0-2 — egy (XXI) általános képletű 4(5)-imidazol-propionsav-alkil-észtert—a képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése alkilcsoport — (IV) általános képletű Grignard reagenssel — a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 0-2 — reagáltatunk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R’, Ri, R2, Ri\ R2’ jelentése a tárgyi körben megadott, m és n értéke 0-2 — egy (XXI) általános képletű imidazol-észtert egy (IV) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk, és az így kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű Grignardreagenssel reagáltatunk — a képletekben R’, Rj, R2, Ri’, R2’ jelentése a tárgyi körben megadott, és m és n értéke 0-2 —, vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R\ Ri, R2, Ri\ R2’, X és

Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IX) általános képletű 4(5)-imidazol-aldehidet egy (XIV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk — a képletekben R’, Ri, R2, Ri’, R2’, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott —, vagy

d) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R’, Ri, R2, Ri’, R2’, X és

Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy (XXIII) általános képletű foszfóniumsót — a képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott — egy erős bázissal, majd egy (XVIII) általános képletű ketonnal — a képletben Ri, R2, Ri’, R2\ X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk,

i) majd kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben R’, Rí, R2, Ri’, R2’, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — dehidratáljuk, amikor az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületet kapjuk — a képletben R’, Rí, R2, Ri’, R2’, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott,

ii) kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületet — a képletben R’, Ri, R2, Rí’, R2’, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — hidrogénezzük, amikor is az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R’, Ri, R2, Rí’, R2’, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — kapjuk, vagy

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9