201024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromatáz gátló hatású 4(5)-imidazol-származékok előállítására
HU 201024 B a reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakdóeiegyet ezután lehűtjük és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4(5)-imidazol-propionsav-etil-észternek (4,0 g) tetrahidrofuránban készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, és sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kapott reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a kapott terméket metilén-kloriddal extraháljuk- Kitermelés 2,2 g. A hidroklorid sót tömény sósav-oldattal állítjuk elő, op.: 160-161 °C. b) 4-[3-(4-Klór-fenil)-3-hidroxi-3-fenil-propilllH-imidazol Fenil-magnézium-brotnidot készítünk tetrahidrofuránban 031 g magnéziumforgácsból és 3,3 g bróm-benzolbóL 3-(4-Imidazolil)-etil-4-klór-fenilketont (23 g) feküdünk tetrahidrofuránban, és a kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a fenil-magnézium-bromidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 40-50 °C hőmérsékleten keverjük további 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük, és hideg vízbe öntjük. A vizet sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kapott terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd ezt a fázist szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyidet hidrokloridját víz/etanol-elegyből kristályosítjuk át. Kitermeiés 3,2 g. 7. példa l-Benzil-4-(33-difenil-propil)-lH-imidazol és l-Benzil-5-(3,3-difenil-propil)-lH-imidazol 4-(3,3-Difenil-propil)-lH-imidazok (2,6 g) feloldunk 6 ml száraz dimetil-formamidban. A reakcióelegyhez keverés közben fél óra alatt hozzáadunk 03 g nátrium-hidridet (60%) szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 1,7 g benzil-bromidot 3 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, és a keverést 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután hideg vízbe (30 ml) öntjük és a reakcióelegyet toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot, amely a cím szerinti vegyületek elegye, tisztítjuk, és a tiszta izomereket oszlopkromatográfiásan (metilén-klorid/metanol 93/03) választjuk szét. Hozam: 84%. A termék 1H-NMR spektruma: Az egyik izomer^ (m, 4H), 332 (1H), 3,877 (t, 1H), 5362 (s, 2H), 6331 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 15H), 9367 (s, iH). A másik izomer: 2375 (m, 4H), 3,858 (t, 1H), 5,253 (s, 2H), 7,01- 736 (m,16H), 9,441 (s, 1H). 8. példa l-(4-Klór-benzil)-4-(33-difenil-propil)-lH-im idazolés l-(4-Klór-ben2Íl)-5-(33-difenil-propil)-lH-im idazol A vegyületeket a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-(33-difenil-propil)-lH-imidazolból és 4- klór-benzil-kloridból. 11 A vegyületek 1H-NN|R spektruma: Az egyik izomer: 2,48 (m, 4H), 3,934 (t, 1H), 4,999 (s, 2H), 6,514 (s, 1H), 7,0-73 (m, 14H), 7317 (s, 1H). A másik izomer: 233 (m, 4H), 3,887 (t, 1H), 4,852 (s, 2H), 6,7-73 (m, 16H). 9. példa 4-[5-(2,6-Dimetil-fenil)-3-(2,6-dimetil-fenil-eti l)-pentil]-lH-imidazol 4.0 g l-benzil-5-[5-(2,6-dimetil-fenil)-3-hidroxi- 3-(2,6-dimetd-fenil-etU)-pentil]-lH-imidazol-hid rokloridot és 20 g kálium-hidrogén-szulfátot összekeverünk, és a keveréket 6 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyhez etanolt (40 ml) adunk, majd szűrjük. Az így kapott reakcióelegyhez 20 ml tömény sósav-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szénre felvitt palládium katalizátor (10%-os) jelenlétében hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel abbamarad. A reakcióelegyet ezután szűrjük, vizet adunk hozzá és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott terméket toluolban extraháljuk, majd a toluolos fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot, amely a cím szerinti vegyület, salétromsavval nitrátjává alakítjuk, op.: 147-150 °C. 10. példa 4-[33-Bisz(3,5-dimetil-fenil)-propil]-lH-imida zol a) l-Benzil-5-[3,3-bisz(33-dimetil-fenil)-3-hidroxi-propil]- lH-imidazol 1,06 g magnéziumforgácsra ráöntünk 300 ml száraz tetrahidrofuránt. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetjük 5-bróm-m-xilolnak (8,14 g) 10 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát olyan sebességgel, hogy egyenletes reakció menjen végbe. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 1-benzil- 5-imidazol-propionsav-etil-észtemek (5,0 g) 40 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 60 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és hideg vízbe öntjük. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a kapott oldathoz tömény sósav-oldatot adunk. Az (gy kapott oldatot lehűtjük, dietilétert adunk hozzá, és a kiváló csapadékot, amely a cím szerinti vegyület hidroklorid sóját tartalmazza, szűréssel összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. Kitermelés 4,1 g, op.: 120-124 °C. b) l-Benzil-5-[3,3-bisz(3,5-dimetil-fenil)-2-propén-l-il]-lH-imidazol 4.0 g l-benzil-5-[3,3-bisz(33-dimetil-fenil)-3- hidroxi-propil]-lH-imidazolt feloldunk 30 ml etanolban, és a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml tömény sósav-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot, amely a cím szerinti vegyület, etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 3,1 g, op.: 170-176 °C. A leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: l-benzil-5-(33-difenil-2-propén-l-il)-lH-imid azol-hidroklorid, op.: 173-175 °C. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
