201023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201023 B

tetrahidro-acenaftén-l-on 130 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet keverjük és a hőmérsékletet 25 °C és 45 °C között tartjuk 4 óra hosszat, majd 1500 ml jeges vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, és a pH-t 4-re állítjuk be 2 normál HCl-oldattal. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána metanollal való kezeléssel tisztítjuk. íly módon 30,8 g 2-etoxalil-2a,3,4,5-tetrahidro-acenaftén-l-on vegyületet kapunk, amely 92-94 °C-on olvad. A terméket ezután 5,7 g metil-hidrazinnal reagáltatjuk 300 ml eceísavban 50 °C-on 1 óra hosszat.

Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vízzel mossuk. A terméket vákuumban szárítjuk és SÍO2 oszlopon tisztítjuk, az eluálást előbb 90:10 arányú, utána pedig 80:20 arányú hexán/etilacetát-eleggyel végezzük és így 19,8 g 3-etoxi-karbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno [l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 115-117 °C.

Az íly módon kapott terméket feloldjuk 270 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz keverés közben 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet 13,4 g 50%-os nátrium-hidridnek és 108 ml vízmentes dimetil-szulfoxidnak 70 °C-on 1 óra alatt lefolytatott reakciójából kaptunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2P04 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és utána diklór-metán/metanol-elegyből kikristályosítjuk, íly módon 11,8 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 243-247 °C (bomlik).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is megfelelő hidrazinok felhasználásával:

9-klór-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6- tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol,

Op.: 182-188 °C;

9-metoxi-l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,

,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol;

Op.: 183-188 °C.

2. példa

7,75 g 1. példában leírt módon előállított 3-etoxi-karbonil-l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaft ileno[l,2-c]pirazolt, amelynek az olvadáspontja 152-153 °C, feloldunk 105 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben, 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet úgy kaptunk, hogy 4,3 g 50%-os nátrium-hidriddet 36 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal reagáltattunk 70 °C-on 1 óra hosszat.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2PŰ4 vegyületet tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, és utána etanolból kikristályosítjuk. íly módon 4,7 g 3-metil-szulfinil-acetil- l-fenil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 149-150 °C.

9

3. példa

2 g 1. példában leírt módon acenaftén-l-on kiindulási anyagból előállított 3-etoxi-karbonil-l-metil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban és az oldatot keverés közben 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-szulfinil-karbanion-oldathoz, amelyet úgy állítottuk elő, hogy 0,7 g 50%os nátrium-hidridet 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal reagáltattunk 70 °C-on 1 óra hosszat. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, utána jeges vízzel hígítjuk, és citromsavval 4-es pH-ra savanyítjuk. A csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és az eluálást toluol/etanol/dietil-amin 100/10/1,5 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot etanollal mossuk, és bepárlás után 0,45 g l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt kapunk.

Op.: 220-230 °C (bomlik).

NMR (DMSO-dő S ppm: 2,76 (s) 3H, -SOCH3), 4,16 (s) (3H, = N-CH3), 4,57 (s) (2H, -COCH2SO), 7,5-8,70 (m) (6H, fenil-protonok).

A fent leírt módon járunk el és a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

l,9-dimetil-3-metil-szulfunil-acetiI-lH-acenaft ileno[l,2-c]pirazol, op.: 216-218 °C;

3-metil-szulfinil-acetil-1-fenil-lH-acenaftileno [l,2-c]pirazol.

4. példa

2,88 g 50%-os nátrium-hidrid és 5,65 g dimetilszulfon 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban végrehajtott reakciójakor kapott metil-szulfonil-karbanion-oldatot közömbösgáz légkörben keverünk 70 °C-on 1 óra hosszat. Az oldathoz lehűlés után, keverés közben 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,21 g 3-ctoxi-karbonil-l-metil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l ,2-c]pirazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, és utána jeges vízzel hígítjuk, amely feleslegben vett NaH2P04-et tartalmaz. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és utána kloroform/etanol-elegyből kikristályosítjuk. íly módon 2,9 g l-metil-3-metil-szulfonil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenaftileno[l,2 -cjpirazolt kapunk.

Op.: 226-228 °C.

A fenti módon járunk el és így a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

3-metil-szulfonil-acetil-l-fenil-3b,4,5,6-tetrahi

dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazol;

l-metil-3-metil-szulfonil-acetil-lH-acenaftilen

o[l,2-c]pirazol.

5. példa

l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahi dro-lH-acenaftileno[l,2-c]pirazolt feloldunk egyenértéknyi mennyiségű nátrium-etoxiddal való kezelés közben etanolban. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot izopropil-éterrel kezeljük, és utána szűrjük. ílymódon l-metil-3-metil-szulfinil-acetil-3b,4,5,6-tetrahidro-lH-acenafti

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6