201020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201020 B esetben ezt követően egy megfelelő aminnal reagáltatjuk. Egy (III) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet egy megfelelő szulfonsav-halogeniddel vagy egy megfelelő halogénező szerrel reagáltatunk, és adott esetben az így kapott vegyületet egy megfelelő aminnal reagáltatjuk, emellett egy ily módon előállított (VII) általános képletű aminovegyületet egy megfelelő dihalogén-alkánnal reagáltatva egy (V) általános képletű vegyületté alakíthatunk. Egy (VI) általános képletű karbonilvegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy megfelelő halogén-alkanollai reagáltatunk; és egy (VII) általános képletű karbonilvegyületet úgy, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet oxidálunk. Egy (Vili) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő amint egy megfelelő karbonsavval reagáltatunk; egy (IX) vagy (XII) általános képletű vegyületet úgy, hogy egy megfelelő iminovegyületet egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatunk; és egy (X) általános képletű vinilvegyületet úgy, hogy egy megfelelő hidroxivegyületet dehidratálunk. Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (I) általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban csekély centrális mellékhatások mellett igen hosszan tartó szívfrekvencia-csökkentő hatást, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatást mutatnak. Biológiai tulajdonságaikra például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg: A = 3-[N-metü-N-((6-met0M-naft-2-il)-et-2-il)amino-prop-3-il]-7,8-dhnetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H-3-benzazepin-2-on, B = 3-[N-metil-N-((6-metoxi-5-metil-naft-2-il)et-2-il)-amino-prop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tet rahidro-2H-benzazepin-2-on, C = 3-[N-metil-N-((naft-2-iI)-et-2-il)-aminoprop-3-il]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-ben zazepin-2-on, D = 2-[N-metil-N-((naft-2-il)-et-2-il)-aminoprop-3-il]^5,7-metilén-dioxi-l,23,4-tetrahidroizo kinolin-l-on-hidroklorid és E = 2-[N-metil-N-((5-metil-6-metoxi-naft-2-il)et-2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetoxi-l,23,4-tet rahidro-izokinolin-l-on-hidroklorid. A szívfrekvenciára gyakorolt hatás patkányoknál A vizsgálandó anyagok hatását a szívfrekvenciára dózisonként két, átlagosan 250-300 g súlyú patkányon vizsgáltuk. A vizsgálathoz a patkányokat 50 mg/kg i.p. és 20 mg/kg s.c. pentabarbitállal narkotizáltuk. A vizsgálandó anyagokat vizes oldatban a vena jugularisba injiciáltuk (0,1 ml/100 g). A vérnyomást az artéria carotisba kötött kanülön át mértük, és a szívfrekvenciát tűelektródákkal elnevezett EKG-ból (II. vagy III. elvezetés) regisztráltuk. Az állatok szívfrekvenciája a kontrollperiódusban 350-400 ütés/perc (S/perc). A kapott értékeket az alábbi táblázat szemlélteti: 11 12 Vegyület Dózis Szívfrekvencia(mg/kg) csökkenés, 20 perccel a vegyület beadása után mérve (S/perc) A 5,0-184 B 5,0-177 C 5,0-170 D 5,0-163 E 5,0-91 A találmány szerint előállított vegyületek terápiásán dózisokban semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak. így például az A-E vegyületek intravénás beadásánál még a 20 mg/kg, egereknél nap; dózisnál sem voltak toxikus mellékhatások megfs gyelhetők, kivéve a csekély nyugtató hatást. A találmány szerint előállított vegyületek farma kológiai tulajdonságaik alapján különböző eredeti) szinusztachikardiák kezelésére és isémiás szívbe tegségek megelőzésére és kezelésére használhatód A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózir célszerűen egyszer vagy kétszer naponta 0,01-0,2 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,03-0,15 mg/kg testtömeg. Erre a célra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint szervetlr vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elvi selhető savaddíciós sóik, adott esetben más ható anyagokkal kombinálva, egy vagy több közömbös, szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígítószem például kukoricakeményítővel, tejcukorral, náder korral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/gliverin, víz/szoi bit, víz/pohetilén-glikol keverékkel, propilénglikot ial, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így kemény zsiradékkal vagy ezek megfelelő keverékeivel a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká kanalas orvosságokká vagy kúpokká feldolgozhatok. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 2-[N-Metil-N-((2-metil-naft-l-il)-et-2-il)-amino-prop-3-il]-6,7-dimetaxi-l,2,3,4-tetriahidrokokinoli n-l-on-hidroklorid 1,13 g (4 mmól) 2-(3-klór-propil)-6,7-dimetoxí 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-l-on, 1,04 g (4,4 mmő! < N-metil-2-(2-metil-naft-l-il)-eti.-amin-hidroklom és 1,5 ml N-etil-diizopropil-amin keverékét 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A feleslegben lévő N-etil-diizopropil-amint vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és 2 m nátrium-hidroxid keverékében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szu! fáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a mar;* • dékot 150 g kovasavgél-oszlop (0,062-0,2 mm) először metilén-dikloriddal, majd 5%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-diklorid dal tisztítjuk. A termék hidrokloridját acetonos ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
