201018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-tetrahidroakridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201018 B talmazhatják: kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, gumiarábikum vagy zselatin, gyógyszerkészítmény-kötőanyag, így keményítő, laktóz, szétesést elősegítő szer, így alginsav, primgél, kukoricakeményítő, síkosító anyag, így magnézium-sztearát vagy Sterotex, síkosítóanyag, így kolloid szilikon-dioxid, és édesítőszer, így szacharóz vagy szacharid vagy ízesítőanyag, mentacukor, metil-szalicilát, vagy narancs ízanyag. Ha az egység dózis kapszula akkor a készítmény tartalmazhat még folyékony vivőanyagot, így zsíros olajat. Egyéb egység dózis forma tartalmazhat olyan anyagokat is, amelyek az egység dózis fizikai formáját megváltoztatják, így például mázanyagot. Az ilyen tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más ehető bevonóanyaggal. A szirup a hatóanyagon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt és bizonyos tartósítószert, színezőanyagot és ízanyagot. Ezekhez a készítményekhez gyógyászatiig tiszta és az alkalmazott mennyiségben nem toxikus anyagokat használhatunk fel. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyászati felhasználáshoz oldatban vagy szuszpenzióban alkalmazhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1% hatóanyagot kell tartalmazniuk, de tömegük 0,5% és 30% között változhat. Ezekben a készítményekben a hatóanyag olyan mennyiségű, hogy megfelelő adagolást érhetünk el. A találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy parenterális egységdózis 0,5- 100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószer, így injektálási célra alkalmas víz, sóoldat, polietilénglikol, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális ágensek, így benzilalkohol vagy metilparabén, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy Na-hidrogén-szulfit, kelátképző vegyületek, így etilén-diamino-tetraecetsav, pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok és tonizálószerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú ampullákba tölthetjük, amelyek lehetnek üvegből vagy műanyagból. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre a következő példákat soroljuk fel: 9-amino-7-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidroakridin; 9-amino-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-tetrahidro akridin; 7-(l,l-dimetil-etil)-9-propil-amino-l,2,3,4-tetr ahidroakridin; 7-(l,l-dimetil-etil)-9-(4-fluor-benzil-amino)-l ,2,3,4-tetrahidroakridin; 9-(4-klór-anilino)-7-(l,l-dimetil-etil)-l,2,3,4-te trahidroakridin; 9-amino-7-decil-l,2,3,4-tetrahidroakridin; 9-anilino-7-decil-l,2,3,4-tetrahidroakridin. A következő példákkal a találmányt ismertetjük: 1. Példa 7-Ciklohexil-9-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroakridin 23,15 g 4-ciklohexil-anilint és 25,0 g 2-etoxi-karbonil-ciklohexanont 100 ml, 0,20 g p-toluolszulfonsav-mcnohidrátot tartalmazó benzolban keve-5 rünk. Szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, majd 3 óráig vlzelválasztó alatt forraljuk. Ezután elpárologtatjuk a benzolt és a maradékot 100 ml feniléterben feloldjuk és a kapott elegyet 30 percig forraljuk. A hűtés során kivált terméket leszűrjük és éterrel mossuk, így 18,22 g terméket kapunk. A termék analitikailag tiszta, további tisztítást nem igényel. Op.: 292-295 °C. Elemanalízis eredmények a C19H23NO képlet alapján: számított: C: 81,10, H: 8,24, N: 4,98%, talált: C: 80,99, H: 8,12, N: 4,96%. 2. Példa 9-klór-7-ciklohexil-l,23»4-tetrahidroakridin 15,539 g 7-ciklohexil-9-hidroxi- 1^3,4-tetrahidroakridint 100 ml POCb-ban 45 percig forralunk. A reakció végén a reakcióelegyet csökkentett nyomáson töményítjük, majd a maradékot víz és éter között megosztjuk. Kis adagokban vizes ammónia oldatot adunk az elegyhez, miközben állandóan rázzuk, hogy az éteres fázisban feloldódjon az összes szerves anyag. Bepárlás és a maradék átkristályosítása után 14,81 g analitikailag tiszta terméket kapunk. Op.: 89-91 #C. Elemanalizis eredmények a C19H22CIN képlet alapján: számított: C: 76,10, H: 7,40, N: 4,67%, talált: C: 76,03, H: 7,43, N: 4,59%. 3. Példa 9-Benal-amino-7-ciklohexil-1^3,4-tetrahidro akridin-HCl 3,0 g 9-klór-7-ciklohexi!-l,23,4-tetrahidroakridint feloldunk 60 ml fenolban. 3,21 g benzil-amint adunk hozzá és a reakcióelegyet 10%-os NaOH oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist ismét 10%-os NaOH oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist 5%-os HC1 oldattal kezeljük, így HCl-sót kapunk, amely mindkét fázisban oldhatatlan. A terméket leszűrjük izopropanolból átkristályosítjuk és megszárítjuk. Ily módon 2,70 g analitikailag tiszta terméket kapunk Op.: 272-274 °C. Elemanalízis eredmények a C26H30N2 . HC1 képlet alapján: számított: C: 76,72, H: 7,68, N: 6,88%, talált: C: 76,92, H: 7,72, N: 6,84%. 4. Példa 7-Dodecil-9-hidroxi-l,23,4-tetrahidroakridin 15,7 g 4-dodedl-anilint feloldunk 100 ml benzolban, és hozzáadunk 10,2 g 2-etoxi-karbonil-ciklohexán-ont, majd 0,20 g p-toluolszulfonsavat. A reakcióelegyet három napig keverjük, majd vízleválasztó alatt két óráig forraljuk A benzolt elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml fenil-éterben feloldjuk és 45 percig forraljuk. A reakció végén az elegyet hagyjuk lehűlni és a kicsapódott terméket leszűrjük. A nyers terméket kromatográfiásan (20% etil-acetát/CH^Ch) tisztítjuk és 1,2-diklóretán/metanolból átkristályosítjuk. íly módon 1,31 g terméket kapunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
