201017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/szubsztituált alkilidén/-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201017 B metánt, majd 20% etil-acetát tartalmú diklór-metán az eluálószer.) A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és benzol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,18 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 200-202 °C-on olvad. Analízis a C20H16CI2N2 képlet alapján: számított: C: 67,61, C: 4,54, N: 7,89%, talált: C: 67,47, H: 4,47, N: 7,73%. 7. példa N-/(4-Metoxi-fenil)-metilén/-l,23,4-tetrahidro-9-akridin-amin 4 g l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint melegítünk egész éjjel visszafolyató hűtő alatt, 400 ml toluolban, amely 3,5 g morfolint és 3,4 g 4-metoxibenzaldehidet tartalmaz. Ezután még 1,7 g aldehidet adunk hozzá és további 6 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután bepároljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Diklór-metánt, majd 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk eluálószerként. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és benzol és pentán elegyéből átkristályosítva 3,37 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 160-162 °C-on olvad. Analízis a C21H20N2O képlet alapján: számított: C: 79,72, H: 6,37, N: 8,85%, talált: C: 79,78, H: 6,43, N: 8,82%. 8. példa N-/(4-Trifluor-metil-fenil)-metilén/-l,2,3,4-tet-rahidro-9-akridinamin 4.00 g l,23,4-tetrahidro-9-akridin-amint 24 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 400 ml toluolban, amely 3,5 g morfolint és 4,35 g 4-trifluormetil-benzaldehidet tartalmaz. Ekkor még 2,0 g aldehidet adunk hozzá és még 16 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Diklór-metánnal és 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-etánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és benzol és pentán elegyéből átkristályosítjuk. 3,46 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 203-205 #C-on olvad. Analízis a C21H17F3N2 képlet alapján: számított: C: 71,18, H: 4,84, N: 7,90%, talált: C: 71,57, H: 4,88, N: 7,94%. 9. példa 9-Amino-N-/(2-hidroxi-fenil)-metilén/-l,2,3,4- -tetrahidro-akridin-hemi-fumarát 4.1 g takrin, 3,3 ml szalicilaldehid és 3,6 ml morfolin 200 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük vízeltávolítás mellett, 2 óra hosszat. Az oldószereket ezután lepároljuk és az anyagot floriszillal töltött oszlopon engedjük keresztül (DCM) és 2,7 g sárga szilárd anyagot kapunk. Op.: 173-183 °C. A fumársav addíciós sót izopropanolban képezzük és izopropiléter és metanol elegyéből kristályosítjuk át. 1,2 g sárga port kapunk, amely 217- 219 °C-on olvad. Analízis a C20H18N2O x 0,5 C4H4O4 képlet alapján: számított: C: 73,31, H: 5,59, N: 7,77%, talált: C: 73,03, H: 5,77, N: 7,76%. 7 8 10. példa N-/(4-Nitro-fenil)-metilén/-l,23,4-tetrahidro-9-akridin-amin 4 g l,23,4-tetrahidro-9-akridin-amint 400 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amely 3,5 g morfolint és 3,78 g 4-nitro-benzaldehidet tartalmaz. 48 óra múlva még 3,78 g aldehidet adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt további 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután bepároljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és dildór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva 3,38 g terméket kapunk, amely 237-238 *C-on olvad. Analízis a C20H17N3O2 képlet alapján: számított: C: 72,49, H: 5,17, N: 12,68%, talált: C: 72,60, H: 5,12, N: 12,44%. 11. példa N-/(4-Ciano-fenil)-metiIén/-l,23,4-tetrahidro-9-akridin-amin 3,2 g l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint melegítünk visszafolyató hűtő alatt 300 ml toluolban, amely 2,8 g morfolint és 2,6 g 4-ciano-benzaldehidet tartalmaz. 24 óra múlva az elegyet bepároljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és diklór-metán és pentán elegyéből átkristályostíjuk. 230 g terméket kapunk, amely 204-205 ®C-on olvad. Analízis a C21H17N3 képlet alapján: számított: C: 81,00, H: 5,50, N: 13,49%, talált: C: 81,00, H: 5,48, N: 13,53%. 12. Példa N-/(l-Naftil)-metilén/-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin 4,0 g l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint 400 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amely 3,5 g morfolint és 3,10 g 1-naftaldehidet tartalmaz. A reakció elegyet 2 éjszaka melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk és 230 g analitikai tisztaságú terméket kapunk benzol és pentán elegyéből történő átkristályosítással. Op.: 229-231 °C. Analízis a C24H20N2 képlet alapján: számított: C: 85,70, H: 6,00, N: 830%, talált:' C: 85,59, H: 5,88, N: 835%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol n értéke 2, Rí jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, nitro-, cianovagy hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, X hidrogénatom — vagy gyógyászatiig elfogadható savaddídós sói — előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X és n jelentése a fenti — (III) általános képletű aldehiddel — ahol R, jelentése a fenti — reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
