201016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diamino-akridin (proflavin) előállítására
HU 201016 B 1 A találmány tárgya eljárás 3,6-diamino-akridin (proflavin) gazdaságos ipari előállítására, az eljárás jellemzője, hogy vagy m-fenilén-diamint 1:1,0-1,2 mólarányban alkalmazott kénsav jelenlétében, vagy m-fenil-diamin-monohidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin-mono- vagy dihidrogén-klorid elegyét — amely sókkal a reakcióelegybe bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,0— 1,2— reagáltatjuk a vízmentes hangyasavval 2-4 .,/únaiomszámú alkilén-glikolban. A reakcióelegyct hűtjük és 1-4 szénatomszámú alifás alkohollal hígítjuk, a kivált proflavinsót szűrjük, vízben oldjuk, maid nátrium-hidroxid oldattal a bázist felszabadítjuk, ismét szűrjük és etilén-glikolból átkristályosítjuk-. A proflavin értékes antiszeptikus hatású gyógyszeralapanyag, amit kompozíciókban többek között különböző fekélyes, gyulladásos megbetegedések gyógyításában használnak. Ezen túlmenően szerves szintézisek kiindulási anyagaként is hasznosítható. Előállításának lehetőségét és a gyártás ipari megvalósításának legkedvezőbb útját A.Albert vizsgálta és foglalta össze (A. Albert: The Acridines London E. Arnold Publ. Ltd. 1966). Albert eljárása szerint m-fenilén-diamint reagáltatnak gliceringen 90%-os hangyasawal, tömény sósav jelenlétében 155 °C-on 75 percen át. A 100 °C-ra lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítják, majd nátrium-hidroxid vizes oldatába adagolják. A kivált proflavin bázist szűrik, híg ecetsavban oldják, az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal semlegesre állítják, és a kivált szennyeződéseket szűrik, majd a tiszta oldatot lúgosítják és a proflavint szűrik. Az így kapott terméket átkristályosítással tisztítják. Az átkristályosításhoz 55-szörös mennyiségű etil-alkoholt, vagy 400- szoros mennyiségű vizet javasolnak, fly módon a proflavint 60%-os kitermeléssel kapják. Albert eljárásnak reprodukciós kísérletei során azt tapasztaltuk, hogy az így kapott végtermék nem megfelelő tisztaságú. Ahhoz, hogy a vékonyrétegkromatográfiásan egységes proflavint kapjuk, ismételt kristályosításra volt szükség, ami a kitermelést 50%-ra csökkentette. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel a proflavint egyszerűen és gazdaságosan, az eddig ismert módszereknél jobb kitermeléssel és tisztább formában lehet előállítani. A találmány alapját az a felismerés képezi, amely szerint a reakcióelegybe bevitt víz minimalizálásával, illetve teljes kiküszöbölésével lényegesen kedvezőbb körülményeket lehet teremteni a reakció számára, ami elsősorban a nyestermék jobb minőségében és könnyebb tisztíthatóságában mutatkozik meg. Ezáltal a gyártási folyamat egyszerűsödik, a kitermelés nő és a gyártás gazdaságosabbá válik. A kedvező hatás arra vezethető vissza, hogy víz jelenlétében a reakció számára optimális (155 °C hőmérsékletet) mindaddig nem lehet elérni, amíg a bevitt víz el nem távozik a reakcióelegyből. Ez azt jelenti, hogy a reakciópartnerek kiindulási mennyiségtől függően legalább egy óra szükséges ahhoz, hogy a megfelelő hőmérsékletet elérjük, mivel a belső hőmérséklet 130-140 °C között ingadozik mindaddig, amíg a reakcióelegyben víz van jelen. 2 Minthogy a proflavin képződés 145 °C alatt csak igen kis mértékben megy végbe, a mellékreakciók előtérbe kerülése miatt, a nyerstermék szennyezettsége jelentős mértékben nő. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a reakciópartnereket úgy választjuk meg, hogy víz gyakorlatilag egyáltalán nem, vagy csak minimális mennyiségben kerüljön a rendszerbe. Ennek érdekében vízmentes hangyasavat alkalmazunk, és reakciópartnerként m-fenilén-diamin-monohidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin mono- és dihidrogén-klorid sójának keverékét használjuk oly módon, hogy a reakcióelegybe a sókkal bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,0-1,2 legyen. Amennyiben kizárólag m-fenilén-diaminból kívánunk kiindulni, úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót tömény kénsav j elenlétében hajtjuk végre, amelynek mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva szintén 1:1,0-1,2. A kénsav alkalmazásának lényeges előnye, hogy a gyártás ipari méretekben egyszerű saválló acél autoklávban megvalósítható, ellentétben az igen agresszív sósavval, amelynek alkalmazása esetén a jóval drágább zománcozott autoklávot szükséges alkalmazni. További előnyt jelent, hogy kénsav alkalmazása esetén a gyártás egyszerűsödik, mivel nem szükséges külön reakciólépésben a m-fenilén-diaminból sót képezni, mint ahogy az sósav használata esetén történik. Tapasztalataink szerint reakcióközegként a glicerinnél — feltehetően a glicerin erősen nedvszívó tulajdonsága miatt — előnyösebben alkalmazható valamely 2-4 szénatomszámú glikol, célszerűen az etilénglikol. A víz kiküszöbölésével, illetve minimálisra csökkentésével elérhető, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 25-30 perc alatt 155 °C-ra lehet emelni. Ezáltal a mellékreakciók visszaszoríthatók és a tennék szennyezettsége nagymértékben csökken. További felismerésünk, hogy amennyiben a reakcióelegyet nem vízzel, hanem 1-A szénatomszámú alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal hígítjuk, a szennyeződések a glikolos anyalúgban maradnak és a kiszűrt proflavinsó lényegesen jobb minőségben nyerhető ki. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy vagy m-fenilén-diamint 1:1,0-1,2 mólarányban alkalmazott kénsav jelenlétében, vagy m-fenilén-diamin-mono-hidrogén-kloridot vagy m-fenilén-diamin-mono- és -dihidrogén-klorid keverékét — amely sókkal a reakcióba bevitt sósav mólaránya a m-fenilén-diaminra számítva 1:1,0-1,2 — reagáltatjuk vízmentes hangyasawal etilénglikolban, majd a reakcióelegyet hűtjük, etil-alkohollal hígítjuk és a kivált nyersterméket szűrjük. A proflavin ipari méretű gyártásának gyakorlati kivitelezésénél komoly problémát jelent a termék tisztítása, mivel a művelet térfogatigénye a proflavin alacsony oldhatósága miatt igen nagy. Az eljárás lényeges részét képezi az a felismerés, hogy a proflavin igen jól oldódik etilénglikolban 95-100 °C-on, ugyanakkor 20-25 °C-on rosszul oldódik. Az etilénglikol további előnye, hogy a proflavint kísérő szennyeződéseket szobahőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
