201015. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
HU 201015 B A találmány az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjcik és sóik előállítására vonatkozik, a képletben A N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-(14-18 szénatomos)-alkoxi-N-(14-18 szénatomos)alkil-karbanoi!-csoport, -C( = N-OH)-NH2 képletű csoport, -C( = NH)-NH(l-4 szénatomos)alkil-csoport, - Ci -- NH)-0-(l-4szénatomos)-alkil-, l-[(l-4 szént ornos) alkoxi]-l-(l-4 szénatomos)alkoxi-metoxikarbouil-csoport, 3-7 szénatomos alkanoilcsoport, 1 (N-hidroxi-imino)-(l-5 szénatomos)alkil-csoport, 4,5-dihidro-2-(tia,oxa,imida)zolil-csoport, 2- (tia,imida)zolil-csoport, l-(l-4 szénatomos)alkil- 4,5-dihidro-2-imidazolil-csoport, 2-benztiazolilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, 2-(l-4 szénatomos)alkanoil-5-tetrazolil-csoport vagy 2-[l-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-l-(l~4 szénátomos)alkoxi-metil]-5-tetrazolil-csoport; vagy A karboxicsoport vagy (1-4 vagy 14-18 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, feltéve, hogy R2 hidrogénatomtól vagy fenilcsoporttól eltérő jelentésű; Rí karboxicsoport, (1-4 vagy 14-18 szénatomos)alkoxi-karboniI-csoport vagy l-(l-4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-l-(l-4 szénatomos) alkoximetoxi-karbonil-csoport és R2 hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogyha A N-hidroxi-karbnmoil-csoportot és Rí metoxi-karbonil-csoportot jelent vagy A N-hidroxi-imino-metil-csoportot és Rimetoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és R3 hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt l,3-butadienl,4-ilén-csoportot alkot. A leírásban használt általános meghatározások a jelen találmány vonatkozásában a következő jelentésnek. A „kevés szénatomos” kifejezés előnyösen legfeljebb hét, különösen legfeljebb négy szénatomosat jelent. A -C( = N-OH)-NH2 csoportot hidroxi-iminokarbamoil-csoportnak nevezhetjük. A -C( = NH)- 0(1—4 szénatomos)-alkil általános képletű csoportot imino-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportnak nevezhetjük. Az alkilcsoportok példái az alábbiak: n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutil csoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, npentil-csoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, n-hexil-csoport, izohexilcsoport vagy n-heptil-csopoit, előnyösen etilcsoport és különösen metilcsopcit. 3-7 szénatomos alkanoilcsoport például a propionil-, n-butiril-, pivaloil- vagy valeroilcsoport. A kevés szénatomos alkanoilcsoport ezek mellett magába foglalja a formil- és acetilcsoportot is. Az l-(N-kidroxi-imino)-(l-5 szénatomos)alkil-csoport az említett kevés szénatomos alkanoilcsoportok -C( = N-OII)-(H vagy 1-5 szénatomos)alkil általános képletű oximjait jelenti, ilyen például az N-hidroxi-imino-metil- vagy l-(N-hidroxi-imino)etil-, -propil- vagy -butil-csoport. A karboxicsoport észter csoportja előnyösen olyan észter, amely fiziológiai körülmények között 1 szabad savvá szolvolizálható, péládul 1-4 vagy 14- 18 szénatomos alkoxi-karbonil-, előnyösen kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporf. A cikloalkilcsoport 5-7 szénatomot tartalmaz a gyűrűben, ilyen például a ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport. Az említett, olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus csoportot tartalmaznak, savakkal, előnyösen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így erős ásványi savakkal, alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például sósavval, borkősavval, szalicilsavval, metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal addíciós sókat képeznek. A gyógyászatilag nem elfogadható sókat például elkülönítésre vagy tisztításra használjuk. A gyógyászatban csak gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sókat alkalmaznak, ezért ezek az előnyösek. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyhatást fejtenek ki, például gátolják a kollagén prolinhidroxilázt és csökkentik a kollagén szintézist; ezért ezek a vegyületek használhatók például fibrózisellenes szerként májfibrózis és -cirrózis, tüdőfibrózis, vesezsugor, arterioszklerózis, bőrkeményedés, gerincvelő-fibrózis, krónikus artritisz, reumatoid artritisz, megnagyobbodott hegképződés, csont-ízületi gyulladás vagy hegdaganatok kezelésére és megelőzésére. A prolil-4-hidroxiláz-aktivitás mérése: Prolil-4- hidroxilázt I. Tuderman és munkatársai által leírt módon (Eur. J. Biochem. 52» 9-16, [1975]) csirke embrió ammónium-szulfátos frakciójából különíthetünk el. A prolil-4-hidroxiláz-aktivitást például in vitro a 2-oxo-l-wC-glutarát dekarboxilezésén alapuló és Kivirikko K. I. és munkatársai által ismertetett módszerekkel [Methods in Enzimology 82A. 245-304. (1982)] határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületekre meghatározott IC50 (azaz az enzimatikus reakció 50%-os csökkenését előidéző hatóanyag koncentráció) értékek 0,5 p,M körüliek vagy efelettiek. Kollagéntermelés in vitro: Az (I) általános képletű vegyületek kollagénszintézisre gyakorolt hatását in vitro tojás embrió fibroblaszt kultúrákban tanulmányozhatjuk M. Duchene és munkatársai módszerét követve [FEBS Letter 135. 119-122 (1981)]. A hatóanyag 24 órás inkubálása után a táptalajba kiválasztott I típusú kollagén mennyiségét radioimmun méréssel (például a Centre de Radioanalyse (Institut Pasteur, Lyon, France) készletét használva) határozhatjuk meg. A vizsgált vegyületnek az I típusú kollagén szintézisére kifejtett százalékos gátló hatását számítással kaphatjuk meg. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A N-hidroxi-karbamoil-csoport szabad vagy alkilezett formában, 5- tetrazolil-csoport szabad vagy alkilezett vagy acilezett formában vagy karboxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható észtercsoport, Rí karboxicsoport vagy gyógyászatilag elfogadható észtercsoport, R2 és R3 hidrogénatom vagy R2 és R3 együtt 1,3-butadien-l,4-ilén-csoportot alkot, ha A N-hidroxi-karbamoil-csoport és Rí metoxi-karbonil-csoport, vagy ha A karboxicsoport vagy (kevés szénato2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
