201013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilcsoporttal-szubsztituált 4-piridil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201013 B A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. Ha a konfigurációt nem adjuk meg; akkor racém vegyületekről, azaz racemátokról van szó. 1. Példa N-Ciklohexil-4-piridil-acetamid előállítása /(II) általános képletű vegyület, B jelentése -NH, n értéke 4/ 1,73 g (10 mmól) 4-piridil-ecetsav-hidroklorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 25 °C-on 1,62 g (10 mmól) N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet még 2 órát keverjük, majd hozzácsöpögtetjük 1,15 ml (10 mmól) ciklohexil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot felvesszük 25 ml vízben és 50 ml etil-acetátban. A pH-t 11 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid adagolásával beállítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat (150 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml forró vízből kristályosítva tisztítjuk 5-10 °C-on. 450 mg (21%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148 6C. Elemanalízis a C13H18N2O összegképlet alapján: számított: C: 71,52, H: 8,31, N: 12,83%, talált: 71,45, H: 8,33, N: 12,87%. IR-spektrum (kloroformban), cm. 3420,1661, 1600,1555. A leírtakkal analóg módon eljárva és a megfelelő (VI) illetve (VII) általános képletű prekurzorból kiindulva állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa l-Ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-propanon-hidrokl orid előállítása /(II) általános képletű vegyület, B jelentése - CH2-, n értéke 4/ 3,5 g ciklohexil-metil-jodidból és 0,350 g magnéziumforgácsból előállított cildohexil-metil-magnézium-jodid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített és -70 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben hozzáadjuk 4-piridil-ecetsav imidazolil-származékának (előállítása az 1. példa szerint) 10 mmólját. A reakcióelegyet még 4 órán át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával óvatosan megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, gázhalmazállapotú hidrogén-kloriddal kicsapjuk és szűrjük. A csapadékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítva tisztítjuk. 930 mg (36%) cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridja alakjában, amelynek olvadáspontja 122-125 °C. Elemanalízis a C14H20NOCI összegképlet alap7 ján: számított: C: 66,26, H: 7,94, N: 5,53, Cl: 13,97%, talált: C: 65,70, H: 7,95, N: 5,43, Cl: 13,43%. IR-spektrum (kloroformban), cm'1:3080,2700- 1900,1715,1630. 3. Példa C-Ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, A jelentése = C=O, B jelentése -NH, n értéke 4/ 7,6 mmól lítium-diizopropil-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben -70 °C-on, nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 750 mg (3,45 mmól) N-ciklohexil-4- piridil-acetamid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, -70 °C-on keverjük 30 percig, majd engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot megosztjuk 25 ml víz és 50 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat (100 ml) vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pillanatkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon és kloroform és etanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 550 mg (69%) cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 125-126 °C. Elemanalízis a C14H20N2O összegképlet alapján: számított: C: 72,37, H: 8,68, N: 12,06%, talált: C: 72,16, H: 8,74, N: 11,93%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 8): 1,50 (3H, d), 3,45 (1H, q), 3,75 (1H, m), 5,20 (1H, széles s), 7,25 (2H, dd), 8,57 (2H, dd). IR-spektrum (kloroformban), cm'1:3430,3320, 3070,3020,2920,2840,1660,1595,1505. A leírtakkal analóg módon, a megfelelő (II) általános képletű prekurzorból kiindulva állíthatók elő a következő vegyületek: l-ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-butanon NMR (CDCI3) 8): 0,5-1,8 (11H, m), 1,42 (3H, d), 2,15-2,30 (2H, m), 3,77 (1H, q), 7,23 (2H, m), 8,59 (2H, m). IR (CHCI3, cm'1): 3060, 2970, 2920, 2840,1710, 1590,1555. l-ciklopentil-3-(4’-piridil)-2-butanon NMR (CDCI3, 8): 1,40 (3H, d), 2,10-2,30 (2H, m), 3,80 (1H, q), 7 20 (2H, m), 8,58 (2H, m). IR (CHCI3, cm'1): 2975, 2925,2840,1710,1590, 1550. 4. példa N-/l-(4’-Piridil)-etil/-ciklohexán-karboxamid előállítása /(I) általános képletű vegyület, R jelentése -CH3, A jelentése -NH-, B jelentése = C = O, n értéke 4) 1,43 g (15 mmól) ciklohexán-karbonsav 40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert savkloridot fel-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
