201013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkilcsoporttal-szubsztituált 4-piridil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201013 B A találmány tárgya eljárás új cikloalkil-csoporttal szubsztituált 4-piridil-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására; az új vegyületek az ösztrogének bioszintézisének inhibitoraiként, különösen aromatáz-inhibitorokként használhatók. Az alapkutatási és a klinikai adatok azt mutatják, hogy az ösztrogének olyan hormonok, amelyek részt vesznek bizonyos hormonfüggő rákos megbetegedések, úgymint emlő-, hasnyálmirigy-, méhnyálkahártya- és petefészekrák növekedésével összefüggő kóros sejtelváltozásokban. Az ösztrogéneknek szerepük van a jóindulatú prosztatahiperplázia patogenezisében is. Feltételezték, hogy az ösztrogének bioszintézisének hatásos gátlása — kedvezőbb esetben olyan vegyületek révén, amelyek semlegesíteni tudják az A szteroidgyűrű aromatizálását végző aromatáz enzim aktivitását— felhasználható a keringésben jelenlevő ösztrogének mennyiségének és az ösztrogénfüggő daganatoknak a szabályozására. Ismert nemszteroid típusú vegyületek, amelyeknek többé-kevésbé szelektív aromatáz-inhibitor hatását leírták, például az amino-glutetimid /Ann. Surg., JL82, 475, (1978); Lancet, 2, 646 (1978)/, a 4-ciklohexil-anilin /Endocrinology, 114. 2128 (1984)/, és a 4-piridil-3-etil-2,6-piperidin-dion /J. Med. Chem., 2& 200, (1985)/. Találmányunk tárgya egy olyan új nem-szteroid vegyületcsoport előállítása, amelynek aromatáz-inhibitor tulajdonságai vannak, és amely cikloalkilszubsztituált 4-piridil-származékokból áll — ezek (I) általános képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a 2- vagy 3-helyzetben, R2 hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5, és A jelentése = C = O vagy B jelentése -NH- vagy -CH2-, vagy A jelentése -CH2- és B jelentése -O- vagy -NH-, vagy A jelentése -NH és B jelentése = C = O. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói is; ezek a gyógyászatiig elfogadható savakkal, így szervetlen savakkal, úgymint sósavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, úgymint citromsavval, borkősavval, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, metán-szulfonsawal vagy etánszulfonsavval képzett sók. Leírásunkban a „gyógyászati” és „gyógyászatiig” kifejezések nemcsak a humán gyógyászatra, hanem az állatorvoslásra is vonatkoznak. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek valamennyi izomerje, külön-külön és keverékeik formájában is. így péládul mindegyik (I) általános képletű vegyület két külön optikai izomer, azaz enantiomer formájában létezhet annak a királis szénatomnak a konfigurációjától függően, amelyhez az R helyettesitó kapcsolódik. Az (I) általános képletbe beletartozik mindkét enantiomer, külön-külön és keverékeik formájában is. A találmány szerinti vegyületek közül az előnyös 1 enantiomerek az (la) általános képletűek — a képletben R, Ri R2, n, A és B jelentése a fenti —. Az (I) és (la) általános képletekben az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport. Előnyösen Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport. n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4. Az előnyös sók hidrokloridok. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, n értéke 3,4 vagy 5, A jelentése = C = O vagy -CH2-, B jeletnése -NH- vagy -CH2-. A fenti előnyös vegyületcsoportbán előnyös enantiomerek azok, amelyek az (la) általános képlettel jellemezhetők; R jelentése előnyösen metilvagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport; Rt és R2 jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom vagy Rí metilcsoport és R2 hidrogénatom; n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4. A találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes képviselőjét az alábbiakban soroljuk fel: N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid, N-ciklohexil-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam id, N-ciklohexü-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propánam id, /2-(4’-piridil)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter, N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propil-amin, N-ciklohexil-2-(2’-metil-pirid-4'-il)-propil-ami n’ N-ciklohexil-2-(3’-metil-pirid-4’-il)-propil-ami n, l-ciklohexil-3-(4’-piridil)-2-butanon, l-ciklohexil-3-(2’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, l-ciklohexil-3-(3’-metil-pirid-4’-il)-2-butanon, N-/l-(4’-piridil)-etil/-ciklohexán-karboxamid, N-/l-(2’-metil-pirid-4’-il)-etil/-ciklohexán-kar boxamid, N-/l-(3’-metil-pirid-4’-il)-etil/-ciklohexán-kar boxamid, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők: N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propánamid, N-ciklohexil-2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propánam id. N-ciklohexil-2-(3,-metil-pirid-4’-il)-propánam id, /2-(4’-piridil)-propil/-cikIohexil-éter, /2-(2’-metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter, /2-(3,-metil-pirid-4’-il)-propil/-ciklohexil-éter, N-ciklohexil-2-(4’-piridil)-propil-amin, N-ciklohexil-2-(2,-metil-pirid-4’-il)-propil-ami n, N-ciklohexil-2-(3’-inetil-pirid-4’-il)-propil-ami n, l-ciklohexil-3-(4,-piridil)-2-butanon, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
