201008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3'-ditio-bisz/propionsav/-származékok előállítására
HU 201008 B 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlctű, S,S,S,S-konfigurációjú 3,3’-ditio-bisz(propionsav)-szárinazékok előállítására, ahol R jelentése benzilcsoport vagy trimetil-szilil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az értékes vérnyomáscsökkentő hatású l-[3-merkapto(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására. A 27.03.828. sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az l-[3-merkapto-(2S)-mctil-propionil]pirrolidin-(2S)-karbonsav jóddal történő oxidációjával állítják elő. Ez az eljárás nyilvánvalóan nem alkalmas gazdaságos ipari szintézis céljára. A 187.648. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy ún. Bunte-sóból állítják elő ásványi savas kezeléssel. Az R helyén benzilcsoportot vagy trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 3,3’-ditio-bisz(propionsav)-származékok új vegyületek. A 378.955. sz. osztrák szabadalmi leírás szerint az L-prolin p-nitro-benzil-észterét reagáltatják diciklohexil-karbodiimid jelenlétében racém ditiobisz(alkil-karbonsav)-val. így 90% körüli termeléssel kapják az R helyén p-nitro-benzil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, 3 különféle izomer elcgyeként. A gyógyászatiig értékes l-[3- merkapto-(2S)-metil-propioniI]-pirrolidin-(2S)-k arbonsav előállításához felhasználható, S,S,S,S konfigurációjú izomer elméletileg is csak 25%-os termeléssel képződhet, a gyakorlatban azonban ennek a termelésnek csak töredéke érhető el az izomerek szétválasztásával. A találmány célja egyszerűen kivitelezhető, gazdaságos eljárás biztosítása az (I) általános képletű, S,S,S,S konfigurációjú vegyületek előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a (III) általános képletű L-prolin-észtert, ahol R jelentése a fenti, a (II) képletű, S,S konfigurációjú karbonsavval vagy reakcióképes származékával acilezzük. Az acilezési reakciót szerves közegben folytatjuk le, bázis jelenlétében, általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként célszerűen szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, nátriumkarbonátot stb. alkalmazunk. Az acilezési reakció befejeződése után a reakcióelegy megsavanyításával jutunk az (I) általános képletű S,S,S,S konfigurációjú termékhez. A megsavanyítást általában ásványi savval, például vizes sósav-oldattal végezzük. A (III) általános képletű vegyületek közül az L-prolin a kereskedelemből beszerezhető. Ennek benzilészterét, illetve trimetil-szilil-észtcrét ismert módon állíthatjuk elő, például benzil-kloriddal, illetve trimetil-szilil-kloriddal történő észterezéssel. A (II) képletű, S,S konfigurációjú karbonsavat például 187.648. lsz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással állíthatjuk elő, 3-bróm-(2S)-metilpropionsavból kiindulva. A találmány szerinti acilczési reakcióhoz a (II) képletű karbonsav bármely, önmagában ismert aktivált származékát is felhasználhatjuk, például a megfelelő savkloridot, savanhidridet, aktív észterét, vegyes anhidridjét stb. A találmány szerinti eljárás mind a (II) képletű 2 vegyületre, mind a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 70-90%-os termeléssel szol gáltatja az (I) általános képletű terméket. Az acilezési reakció igen egyszerűen, szerves közegben kivitelezhető. A képződő tiszta (I) általános képletű vegyületből igen tiszta l-[3-merkapto-(2S)-metil-propionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav állítható elő. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A kiindulási vegyületek előállítása: 3,3’-Ditio-bisz[(2S)-metil-propionsav] 16.7 g/0,10 mól) 3-bróm-(2S)-metil-propionsav és 80 cin víz elegyét 15 °C-ra lehűtjük. 8,6 g (0,10 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá 8- 10 részletben 20 perc alatt, majd 24,8 g (0,10 mól) nátrium-tioszulfát-pentahidrátot adunk az oldathoz. Forráspontig melegítjük az elegyet és visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Ezután 20 cm3 dimetil-szulfoxidot, majd 44 cm3 37%-os sósav-oldatot adunk az elegyhez 10 perc alatt és további 15 percig forraljuk. A reakcióelegyet + 5 °C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat egy óra eltelte után szűrjük, jeges vízzel szuszpendálva kétszer mossuk. Vízől történő átkristályosítás után 9,6 g (81%) fehér színű, cím szerinti terméket kapunk, op.: 122-124 °C. 3,3’-Ditio-bisz[(2S)-metil-propionsav-klorid] 23.8 g (0,10 mól) 3,3’-ditio-bisz[(2S)-metil-propionsav], 71,4 g (13,3 cm3,0,60 mól) tionil-klorid és 100 cm3 vízmentes benzol elegyét visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Eltávolítjuk az oldószert és a tionil-klorid feleslegét. 61,8 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű folyadék alakjában, amelynek savklorid-tartalma 98,7%. I. példa 3,3’-Ditio-bisz{l-[(2S)-metil-propionil]-pirroli din-(2S)-karbonsav-benzilészter} 4,85 g (0,02 mól) L-prolin benzilészter-hidroklorid 50 cm3 vízmentes dietiléterrel készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és 4,05 g (0,04 mól) trietilamint, majd 2,75 g (0,01 mól) 3,3’-bisz[(2S)-metilpropionsav-kloridj 20 cm3 vízmentes dietil-éterrel készült oldatát adagoljuk hozzá keverés közben úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete +10 °C-t ne haladja meg. Három órán át keverjük a reakcióelegyet 20 °C-on, szűrjük, a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. 5,6 g (91%) cím szerinti terméket kapunk sárga színű viszkózus folyadék alakjában [a]20D = -198,5 (c = 0,5; etanol). 3. példa 3,3’-Ditio-bisz{l-[(2S)-metil-propionil]-pirroli din-(2S)-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter} II, 50 g (0,10 mól) L-prolin 100 ml toluolos szuszpenziójához keverés közben 15,0 g (0,15 mól) trietil-amint mérünk, majd ezt követően 16,3 g (0,15 mól) trimetil-klór-szilánt csepegtetünk a reakcióelegybe. 60 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 0 °C-ra hűtve további 20 ml (0,2 mól) trietilamint adagolunk hozzá. A keverést folytatva 11,9 g (0,05 mól) 3,3’-Ditiobisz[(2S)-metil-propionsav-klorid]-ot csepegte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
