201006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201006 B 15 ml tctrahidrofuránban oldott 1 g (4,5 mmól) (± )-2-(3-nitro-fenil)-dklohexanon és metil-izotiocianát elegyet kezeltünk 120 mg (5 mmól), egy adagban hozzáadott nátrium-hidriddel 20 °C-on. Az elegyet erőteljesen kevertük. 13 perc múlva 20 ml vizet adtunk az elegyhez, majd 2x20 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített, szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk. Vákuumban (30 °C-on, 1,8.103 Pa nyomáson) koncentrálva 0,95 g nyers olajat kaptunk, amelyet flash-kromatográfiásan, szilikagélen tisztítottunk, eluálószerként 96:4 térfogatarányú toluol és aceton elegyet használtunk. A kapott anyagot egyenlő térfogatarányú hexán és dietil-éter eleggyel eldörzsöltük, és így 0,1 g (0,35 mmól), 128-132 °C olvadáspontú ( ±)-N-metil-2-oxo-l-(3-nitro-fenil)-ciklohexán-karbotioamidot kaptunk. T alálmányunk az (I) általános képletű hatóanyagot, valamint valamilyen gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy bevonóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok klinikai alkalmazása történhet végbélen keresztül, de előnyösen alkalmazható parenterálisan vagy, ha lehetőség van rá, belégzéssel vagy még előnyösebben szájon át. Szájon át történő kezeléshez alkalmazhatunk tabletta, pirula, por vagy granulátum formájú szilárd készítményeket. Az ilyen, szilárd készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, amelyeket adott esetben összekeverünk legalább egy inert hígítóanyaggal, például keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal. A készítmények tartalmazhatnak ezen kívül a gyakorlati alkalmazásban szokásos, az inerg hígítóanyagoktól eltérő adalékanyagokat is, például csúsztatóanyagot, például magnéziumsztcarátot. Szájon át történő kezeléshez olyan, folyékony készítményeket, például gyógyászatiig elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixíreket alkalmazunk, amelyek a szakterületen szokásosan alkalmazott, inerg hígítóanyagokat, például vizet és folyékony paraffinokat tartalmaznak. Ezek a készítmények az inert hígítóanyagok mellett tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat, például nedvesítő- és szuszpendálószereket, valamint édesítő-, szagosító- és konzerválószerket. A találmányunk szerinti eljárással előállított, szájon át történő kezelésre alkalmas készítmények lehetnek olyan, abszorbeálható anyagból, például zselatinból készült kapszulák is, amelyek egy vagy több hatóanyagot és adott esetben hígítóvagy kötőanyagot tartalmaznak. A találmányunk szerinti eljárással előállított, parenterális kezelésre alkalmas készítmények lehetnek steril, vizes oldatok, vizes-szerves és szerves oldatok, szuszpenziók és emulziók. Szerves oldószerként vagy szuszpendáló közegként alkalmazhatunk propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényolajokat, például olívaolajat és injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. A készítmények tartalmazhatnak adalékanyagokat is, például stabilizáló, konzerváló, nedvesítő, emulgeáló és diszpergbáló szereket. A készítmények sterilizálása 7 történhet például baktérium-visszatartó szűrőkön való szűréssel, a készítményekhez kevert sterilizáló » szerekkel, besugárzással vagy hőkezeléssel.' A készítmények előállíthatók olyan steril, szilárd anyag formájában is, amelyek közvetlenül a felhasználás előtt vízben vagy egyéb, steril, injektálható közegben oldhatók. A belélegzésre alkalmazható készítmények lehetnek steril, vizes, porlasztható oldatok vagy ismert eljárásokkal előállított száraz, por formájú készítmények. . ( A végbélen keresztül y&aÜU&ftM készítmények olyan végbélkúpok, amélyetet az ismert eljárásokkal készítenek és amelyek egy vagy több, (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmaznak. A találmányunk szerinti eljárással előállított készítmények hatóanyag tartalma olyan határok között változhat, hogy a készítmények megfelelően adagolhatók legyenek. Nyilvánvalóan több egységből Sió adag is alkalmazható közel azonos időpontban. Az alkalmazandó mennyiséget az orvos határozza meg és ez a mennyiség függ a kívánt gyógyhatásúi, a kezelés módjától és időtartamától, valamint a beteg kondíciójától. Felnőtt betegnél szájon át történő kezelés esetén általában naponta 0,001- 50 mg/kg testtömeg hatóanyagot alkalmazunk. Belélegeztetéshez, akár porlasztóit oldat, akár száraz por készítmény formájában, előnyösen naponta 0,001-5 mg/kg testtömeg hatóanyagot alkalmazunk. A hatóanyagok a férfi kopaszodással összefüggő hajhullás megakadályozására helyi kezelésre is alkalmazhatók ilyenkor előnyösen naponta 0,1- 10 mg/kg testtömeg hatóanyagot alkalmazunk, a kezelés történhet például naponta két vagy három alkalommal 5 ml-es adagokban. A következő példa a találmányunk szerinti eljárással előállított készítményt mutat be. Készítmény példa A szokásos eljárással 2-es méretű zselatin kapszulákat készítettünk, a kapszulák mindegyike a következő anyagokat tartalmazta: (± )-N-metil-2-oxo-l-fenil-8-ciklohexán-karbotioamid 20 mg laktóz 100 mg keményítő 60 mg dextrin 40 mg magnézium-sztearát 1 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű tkrformamidszármazékok elő&ítására — a képletben R jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; Ar jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro- vagy trifluor-metü-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport, és X jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport vagy olyan = C «= NOR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a gyűrűben adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
