201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B kezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert módszerekkel (például a Rec. Trav. Chim. Pays Bas 23, 11-14 /1974/ közleményben leírtak szerint) állíthatjuk elő. Az (I) általános képlett! vegyületek előállításának módszereit az alábbiakban ismertetjük. a) (II) általános képletú alkálifém-szulfmátokat — a képletben Q jelentése a fenti és M + alkálifémkationt, így nátrium- vagy káliumiont jelent—alkálifém-(l-ó szénatomos alkoxid), így kálium-tercbutoxid vagy nátrium-metoxid jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláris oldószer, például dimetil-formamid vagy N-metil-23-pirrolidon (előnyösen dimetil-formamid) jelenlétében, rendszerint -30 °C és 20 #C közötti hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C-on hajtjuk végre. A nitrometánt rendszerint fölöslegben használjuk fel a reakcióban. A (II) általános képletű alkálifém-szulfmátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a Q-SO2H általános képletű szulfmsavakat — a képletben Q jelentése a fenti—alkálifém-hidroxidokkal vagy alkálifém-(1- 6 szénatomos)-alkoxidokkal, így nátrium- vagy kálium-metoxiddal vagy -etoaddal reagáltatjuk. A kiindulási szulfonsavakat a megfelelő, Q-SO2CI általános képletű szulfonil-kloridokból— a képletben Q jelentése a fenti — állítjuk elő hagyományos redukálószerek, például nátrium-szulfit vagy víz jelenlétében cinkpor felhasználásával. A szulfonilkloridokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő Q-H általános képletű vegyületeket szulfonáljuk, majd az így kapott Q-SO3H általános képletű vegyületeket — a képletekben Q jelentése a fenti — ismert módon, például foszfor-pentakloriddal reagáltatva klórozzuk. b) az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletú tio-éterek vagy (IV) általános képletű szulfinil-vegyületek — a képletekben Q jelentése a fenti — oxidálásával is előállíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületek oxidálásához a tiocsoportok szulfonilcsoportokká alakítására alkalmas olyan ismert reagenseket használunk, amelyek az adott körülmények között nem károsítják a Q csoporthoz esetlegesen kapcsolódó, oxidációra érzékeny szubsztituenseket. Oxidálószerekként például hidrogén-peroxidot, szerves persavakat (így pcrbenzoesavat), ólom-tetraacetátot, alkálifém-perjodátokat (így nátrium-metapeijodátot), alkálifém-perszulfátokat (így kálium-monoperszulfátot), alkálifém-permanganátokat (így káliumpermanganátot), vagy megfelelő katalizátor, így platina jelenlétében oxigéngázt használhatunk. Az oxidációt előnyösen oldószer vagy hígítószer, például ecetsav vagy propionsav jelenlétében, rendszerint 0-80 °C-on végezzük. Egyes esetekben a reakció során elkülöníthető közbenső termékként alakulnak ki a (IV) általános képletű vegyületek. Oltalmi igényünk arra az eljárásváltozatra is kiteljed, amikor az (I) általános képletű szulfonokat a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek oxidálásával állítjuk elő. Oxidálószerként például alkálifém-permanganátokat (így kálium-permanganátot) használhatunk; a reakciót rendszerint oldószer, így ecetsav jelenlétében, 20-3 80 °C-on végezzük. A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű tioétereket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (V) általános képletű tiofnolokat — a képletben Q jelentése a fenti — első lépésben (VI) általános képletű tioecetsavakká — a képletben Q jelentése a fenti — vagy azok alkilésztereivé alakítjuk. A (VI) általános képletű tioecetsavak alkilészterei például a megfelelő metil- vagy etilészterek lehetnek. Reagensként klór- vagy bróm-ecetsavat vagy azok 1-4 szénatomos alkilésztereit használjuk bázis jelenlétében. Ezután a kapott tioecetsavat vagy tioecetsav-észtert (1-5 szénatomos alkil)-nitráttal és alkálifém-(l-6 szénatomos)-alkánnal, például propil-nitráttal és butil-lítiummal reagáltatjuk; így (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsavakat—a képletben Q jelentése a fenti — kapunk alkálifémsó vagy 1-4 szénatomos alkil-észter formájában. A (VII) általános képletú savak instabil vegyületek és könnyen dekarboxileződnek; így a savak alkálifémsóinak megsavanyításakor a (III) általános képletű tioészterek képződnek. A (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsavésztereket például vizes bázissal kezelve elhidrolizálhatjuk, majd az így képződött karbonsav-sókat savval kezelve (III) általános képletű tioéterekké alakíthatjuk. A (VII) általános képletű 2-nitroecetsavak észtereit úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő nitroecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észtert bázis, például kálium-íluorid jelenlétében (Vili) általános képletű szulfenil-kloridokkal—a képletben Q jelentése a fenti — reagáltatjuk. c) A Q helyén 2-4 szénatomos alkanoil-fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban Q helyén acetálképzéssel védett 2-4 szénatomos alkanoil-fenil-csoportot tartalmazó vegyület acetál-védőcsoportját savval lehasítjuk. Az (I) általános képletű vegyületekből a Q csoporthoz kapcsolódó szubsztituensek lecserélésével vagy átalakításával más (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Ezeket az utólagos átalakításokat ismert módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti utólagos átalakításokat az alábbiakban ismertetjük. (1) Az aminocsoportokat acilezőszerrel, például alkánkarbonsav-kloriddal, vegyes alkánkarbonsavanhidriddel vagy klórhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken, bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük. (2) Az alkanoil-amino-csoportokat hidrolizáljuk. A hidrolízist erős savval vagy bázissal, oldószer, például 1-4 szénatomos alkanol jelenlétében, 35- 80 °C-on végezzük. (3) A karboxilcsoportokat (vagy a megfelelő karbonil-kloridokat vagy -bromidokat) kondenzálószer jelenlétében alkanolokkal, benzil-alkohollal vagy aminokkal kondenzáljuk. Kondenzálószerként szabad karboxilcsoport esetén karbodiimidet, míg karbonil-klorid vagy -bromid esetén bázist, például trietil-amint használhatunk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezhetjük. (4) A klór- vagy bróm- vagy jód-szubsztituenst 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
