200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B l-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidrok!oridot kaptunk színtelen, szilárd anyag formájában. Az olvadáspont: 166-168 °C. Az NMR-elemzés eredményei a következők: 1,13 (t, 3H, CH3), 1,72 (kvintett, 2H CH2CH2CH2), 2,95-3,10 (m, 2H, CH2C6H4), 3,10-3,5 (m, 10H, CH2NHCH2 ős NHCH7CH?CH7ÜCH^. 3,95-4,12 (m, 2H, OCH2CHOH), 4,23-4,38 (m, H, CHOH), 4,50 (s. 2H, OCH7COV 6,85-7,05 (m, 5H, aromás hidrogén), 7,15-7,40 (m, 4H, aromás H). A kiindulási anyagként alkalmazott N-(3-eioxipropil-4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-proD il)-amino)-etil]-fenoxi-acetamidot hasonló módon állítottuk elő ahhoz, amit a 4. példában leírtunk: 1,0 g 3-etoxi-propil-amint reagáltattunk 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amíno)-etil]-fe noxi-acetát-hidrokloriddal (1,7 g) 50 ml metanolban. Ilyen módon színtelen, olajszerú anyag alakjában kaptuk meg az N-(3-etoxi-propin-4-[2-(N-benzil-amino)-etill-fenoxi-acetamidüí, amelyet fenilglicidil-éterrel reagáltattunk a 4. néldában ismertetett módon, hogy megkapjuk a kívánt vegyülctet. 6. példa N-(2-Metoxi-etil)-4-[2-(2-hídro>d-3-fenoxi-pro pil-amino)-etilj-fenoxi-acetamid előállítása Az 5. példában leírtak szerint reagáltattunk egymással 4-[2-(N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-acetátot. hidrokloridsőja alakjában és2-metoxi- :til-amint A keletkezett t'-(2-metoxi-etil)-4-l2-0'-l-benzil-ami no)-etil]-fenoxi-acetamidot fcml-giicidil-éterc1 reagáltattuk hogy előállítsak az N-u-rnetoxi eüí) 4-[2-(N-benzi; N-(2-hidroxi-3-fepox<-oropil''- írni no)-etÍl]-fencd-acetamidot, amely?, az 5, példában leírt módon hidrogéneztünk. A keletkezett N-(2 metoxi-etil)-4-f2-(2-hidroxi-3-teiiow Dropti-aniin o)-etil]-fenoxi-ace!amidot metanolból kri-; tályosítottuk ki. Színtelen, szilárd anyagot kaptán' amely 168-170 °C-on olvad. Az NMR-elemzés eredménvei: 2,92-3,06 (m 2H, CH2C6H4), 3,06-3,45 (m, 8H, 1 Hz.NHCH? . CH7CH7O). 3,26 (s. 3H, OCH3), 4,02 (m, 2H, OCH2CHOH), 4,28 (m, 1H, CHÓHX 4,48 (s, 2H. OCH2CO), 6,90-7,02 (m, 5H, aromás H), 7,16-7.36 (m, 4H, aromás H). 7. példa N-EtiI-N-metil-4-[2-hidroxí-3-feiioxi-propil-a mino)-etiI]-fenoxi-acetamid előállítása Az 5. példában leírtak szerint járunk el: N-eti)N-metil-amint reagáltatunk 4-[2-(N-benzil-amino)-etil]-fenoxi-metil-acetát hidrokloriddal. A keletkezett N-etil-N-metil-4-[2-(N-benziI-amino) etil]-fenoxi-acetamidot fenil-glicidil-éterrel reagál tattuk. így az előállított N-etil-N-metil-4-[2-(N- benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propíl)-amino)-etil] -fenoxi-acetamidot az 5. példában ismertetett módon hidrogéneztük. A létrejött N-etil-N-metil-4-[2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-fenoxi-ac etamidot propán-2-olból kristályosítottuk ki. A színtelen, szilárd anyagnak az olvadáspontja: 117— 119 °C. Az NMR-elemzés eredményei: 1,07-1,18 (pr.t., gátolt rotamerek, 3H, CH2ŰI3), 2,8-3-3,00 (pr.s, 15 gátolt rotamerek, 3H, NCH3), 2,95-3,10 (m, 2H, CFbCkHA 3,10-3,46 (m, 6H, CH2NHCH2 és NCH2CH3), 4.03 (m 2H, 0LH2CHOH), 4,34 (m, 1H, CHDOH), 4,75-4,77 (d, gátolt rotamerek, 2H, OCH2CO), 6,85-7,03 > m, 5H, aromás H), 7,15-7,36 (m, 4H. aromás H). 8. példa N-[4-(2-(2-Hídroxi-3-fenoxi-propil-amíno)-etil j-fenoxi-acetili-piperiam-hidroklorid előállítása 16 ml píperidin és 60 ml metanol elegyében feloldottunk 6,0 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxí-propdl-aminoj-etilj-fenoxi-metil-acetátot. Az oldatot 4 napon keresztül tároltuk. Az oldószert és a reagens feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékhoz toluolt adtunk és az illékony anyagokat elpárologtattuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételtük. A kapott 8,0 g intermediert 210 g K60-as kovasavon tisztítottuk kromatografáiással. Eíuálószerként növekvő polaritási sorrendben használtunk 1-2% metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elegyeket. Ilyen módon gumiszerű anyag formájában 6,2 g N-{4-[2-(H- benzil-N-(2-hidroxí-3-tenoxi-propii)-amino)-etil] -fenoxi-acetii)-piperidini állítottunk elő. A tisztított intermediert (6,2 gs a 23. példában ismertetett módon megfosztottuk a betűcsoportjától. Ilyen módon 5,1 g mennyiségű színtelen szilárd anyagoi kaptunk, amelyet propan-2-olból kristályosítottunk át. Az előállított 3,7 g N-(4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi oropi'-amino' etil]-fenő d-acetílj-piperidin-hidr oklorúnak in1- 141CC M olvadáspontja. Az NMR-elemzés eredményei: 1.40-1,70 (m, 6H. CHzív H>)CH- , 2,90-3,10 (m, 2,t, CH2CSH4). 2 í0-3.55 sr.. 4H, CH?NHCH?1. 3,35- 3,55 (m, 4H, CHaNCHv.. 4,03 (m, 2H, PhO£H2), 4,30 (m, 1H, CiíOH), 4 75 (s, 2H, OCH2CO), 6,85-7,05 (m, 5H, aromás H », 7,15-7,38 (m, 4H, aromás H) A tníkiOir iazis eredményei a C24H32N2O4 x HC1 képlet aiapján: mért: C .4,2, H: 7,4, N: 5,8, Cl: 7,7%, számított: C: u4,2, H: 7,4, N: 6,2, Cl: 7,9%. A kiindulási vegyületeket a következőképpen állítottuk elő: 80 mi dinietoxi-etáriban feloldottunk 4,5 g kálinm-tercier-buloxidot, majd az oldathoz keverés közben 9,08 g N-benzií-triamint adagoltunk. A kapott tiszta oldathoz hozzátettünk 6,2 g bróm-meiiiacetátot és az elegyet egy éjszakán át kevertettük. Az elegyet felhígítottuk 250 ml éterrel és kétszer 25 ml vízzel mostuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáttal szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott olajszerű 4-[2-(benzil-amino)-etil]-fenoxi-metilacetátot (15,0 g) feloldottuk izopropanolban és 7,5 g fenil-glicidil-éterrel reagáltattuk. Az oldatot egy órán keresztül visszafolyatás mellett tartottuk a forráspontján, majd bepároltuk. A maradékot feloldottuk toluolban, majd az illékony komponenseket elpárologtattuk. A maradékot 220 g K60-as kovasavon kromatografáiással tisztítottuk; eíuálószerként 1% metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elegyet alkalmaztunk. Olajszerű anyag formájában 9,5 g 4-[2-(N-benzil-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-5 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60 65 9
