200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a) (III) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — a képletekben R2 és R3 jelentése a fenti és R5 kilépő csoportot jelent —; vagy b) (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk — a képletekben R2 és R3 jelkentése a fenti és X kilépő csoportot jelent —; vagy c) a (IX) általános képletű vegyületekből — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és Q védőcsoportot jeletn eltávolítjuk a Q védőcsoportot; és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületből gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sót képezünk. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületeket általában megfelelő, lényegében iners oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban — így metanolban vagy etanolban —, nem extrém hőmérséklettartományban — például 0 és 80 °C között — reagáltatjuk egymással. Abban az esetben, ha illékony amint alkalmazunk, a vegyületeket érdemes nyomástartó berendezésben reagáltatni. A (IV) általános képletű vegyületből célszerű felesleget alkalmazni. Különlegesen jó eredménnyel alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyeknek (III) általános képletében R5 1-5 szénatomos alkoxicsoport, például mctoxicsoport, etoxicsoport, fenoxicsoport vagy bcnil-oxi-csoport. Előnyös, ha olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyeknek (III) általános képletében R5 metoxicsoport vagy etoxicsoport. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületekből eltávolítjuk a védőcsoportot. A (XI) általános képletben Q jelenti a védőcsoportot, R5 jelentése a már megadott. A védőcsoportok ugyanazok lehetnek, mint a (IX) általános képletű vegyületek esetében. A védőcsoportok eltávolítására alkalmazott módszerek is hasonoóak a (IX) általános képletű vegyületek védőcsoport-mentesítésével kapcsolatban ismertetett eljárásokhoz. A (XI) általános képletű vegyületeket bármelyik célravezető eljárással előállíthatjuk; például úgy, hogy egy (XIII) általános képletű vegyülctet — a szubsztituenseket már korábban értelmeztük — reagáltatunk XCH2COR5 általános képletű vegyületekkel — kX és R5 jelentései megegyeznek a korábban már megadottakkal —, majd az így keletkezett terméket (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat hasonló módon lehet lejátszatni, mint a már leírt analóg reakciókat. A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet XChiCOR5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (X valamilyen kilépő csoport, R5 jelentései pedig a korábban már megadottak). Ezt a reakciót hasonló módon lehet lejátszatni, mint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti, korábban már ismertetésre került reakciókt. A (VI) általános képletben X valamilyen kilépő csoport, például klóratom, jódatom, brómatom, metánszuifonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-5 oxi-csoport. Célszerűen úgy járunk el, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket valamilyen lúgos kémhatású vegyület, például alkálifém-karbonát vagy -acetát — így kálium-karbonát vagy nátrium-acetát — vagy valamilyen alkálifém-hidrid — így nátrium-hidrid—jelenlétében, például 10 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Megfelelő oldószer vagy hígítószer lehet az aceton, a metil-etil-keton, a propan-2-ol, az 1,2-dimetoxietán vagy a tercier-butil-metil-éter. Annak érdekében, hogy a mellékreakciókat a lehető legnagyobb mértékben visszaszorítsuk, úgy is eljárhatunk, hogy az (V) általános képletű fenolszármazékot először egy megfelelő bázissal — például tercier-butoxiddal — reagáltatjuk és ilyen módon előállítjuk a megfelelő sót, amelyet azután hozzáadunk az XCH2CONR2R3 általános képletű alkilezőszerhez. Az (V) általános képletű vegyületeket a szerves kémiai technológiában jól ismert módszerekkel lehet előállítani, így például az EP-A-140.243. sz. közzétett európai leírásban bemutatott módszerekkel. Ennek megfelelően eljárhatunk például olyan módon, hogy valamilyen (XII) általános képletű fenolszármazékot reagáltatunk valamilyen (VII) általáno sképletű epoxiddal megfelelő oldószerben — így alkoholban; például etanolban vagy propánol-ban — például 10 CC és 110 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő, vagy ahhoz közeleső hőmérsékleten. A (VII) általános képletű epoxidok önmagukban ismertek. Ennek ellenére megemlítjük, hogy olyan módon lehet előállítani őket, hogy fenolt, o-klór-fenolt vagy o-fluor-fenolt epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk egy megfelelő bázis — például alkálifém-hidroxid, piperidin, morfolin vagy N-metil-morfolin — jelenlétében valamilyen alkalmas oldószerben vagy hígítószerben—így metanolban, etanolban, propan-2-ol-ban — célszeűren az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten vagy annak közelében. A (VII) általános képletű epoxidokat általában valamilyen (XIII) általános képletű fenolszármazékkal célszerű reagáltatni — Q valamilyen védőcsoportot, például benzilcsoportot jelent. Ebben az esetben, miután reagáltattuk a (VII) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekkel, a védőcsoportot eltávolítjuk. Ha benzilcsoport eltávolításáról van szó, hidrogenolízist alkalmazunk például olyan módon, hogy péládul 1- 30 báron hidrogénezünk szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében valamilyen iners hígítószer vagy oldószer jelenlétében — például 1-4 szénatomos alkanol — így metanol, etanol vagy tercier-butanol —, illetve 1-4 szénatomos karbonsav — például ecetsav—jelenlétében — például 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyületeket a védőcsoportjuktól szokásos módon — például hidrogenolízis útján — lehet megszabadítani. A hidrogenolizálással jól eltávolítható csoportok közé tartozik a benzilcsoport, a 4-metoxi-benzil-csoport és a 3,4- dimetoxi-benzil-csoport. Célszerűen úgy hidrogenizáltatunk, hogy 1-3 bar nyomáson valamilyen palládium katalizátort — például szén hordozóra fel6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
