200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200997 B

Az NMR-elemzés eredménye a következő:

0,88 (t, 3H, £Ü3(CH2)5U,. 1,25 (s, 6Ht ((OkfcOfe), 1,45 (m, 2H, CH2(CH2)3CH2), 2,90,

3,40 (m, 8H, CüNHCH? és CH7NHCH?CH3.

4,00 (m, 2H, PhOCH2), 4,25 (m, 1H, CHOH), 4,45 5

(s, 2H, OCH2CO), 6,9-7,4 (komplex, 9H, aromás H).

A mikroanalízis eredményei a CZ.5H36N2Ü4 x HC1 képlet alapján:

mért: C: 64,3, H: 8,2, N: 5,9, Cl: 7,0%, 10

számított: C 64,6, H: 8,0, N: 6,0, Cl.: 7,6%.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:

1,9 g 4-[2-(N-benzii-N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino)-etíl]-fenoximetil-acetátot feloldot- 15

tunk 50 ml diklőr-metán és 20 mi metanol elegyeben, majd az oldat pH-ját 3-ra állítottuk be éleres sósavoldattal. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd 150 ml metanollal pótoltuk Az oldathoz ezután 240 mg 10t%-os szénhordozós 20

palládium katalizátort adagoltunk és a kapott eíegyet hidrogénatmoszférában kevertett ük 3 óra noszszat. A katalizátort ezután eltávoiúottuk szűréssel.

A szűrletet bepárolva 1,5 g mennyiségű, fehér színű

19

szilárd anyagot kaptunk amelyet átkristályosítottunk metanolból. Ilyen módon 0,95 g 4-j2-(2-hidroxi-3-íenoxi-propil-amhö)-etil]-fenoxi-metil-acei át-hidrokloriaot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 159-161 °C.

Az NMR-elemzés eredményei: 2,85-3,25 (m, 6H, CHtNHi.H?CHA 3,66 (s, 3H, CH3), 3,95 (m, 2H, PhOCHz). 4,22 (m, 1H, CHOH), 4,72 (s, 2H, OCH2CO), 6 82-6,98 (m, 5 aromás H), 7,12-H, 7,32 (m, 4H, írom ás H).

A mikroanalízis eredményei a C20H25NO5 x HC1 képlet alapján:

mért: C: 60,0, H: 6,6, N: 3,5, Cl: 8,8%,

számított: C 60,7, H: 6,6, N: 3,5, Cl: 9,0%.

18-20. f éldák

A 17. példában ismertetett módon jártunk el; azzal a különbséggel, hogy mindig az adott esetben szükséges (IV) általános képletű amint alkalmaztuk. A következtő táblázatban megadott (I) általános képletű vcgyületekfct állítottuk elő. hidrokloridsó formájában "(az -OCH2-CONR2R-csoport para-helyzetben kapcsolódik):

A példa R2 sorszáma

R3

Üp. CC)

Az átkristályosításhoz használt oldószer

18. -CH(CH3)2

H

203-205

metanol = metil-acetát/éter

19. -CH2C2CH

H

í70-172

metsnol

20. -CH2CH2OCH2CH2-i 35-137

metüfioi/metíi-acetát/éter

Az NMR-eiemzes eredménver

18. példa

1,10 (d, 6H, (0-13)2), 2,85-0,03 (m, 2H, CÜ2 C0H-1), 3,03-3,30 (m, 4H, LHzNH.CUH), 3,8/--4,08 (m, 3H, OCH?CHOH és NHCM), 4,21 (n 1H, CHOH), 4,42 (s, 2H, OCH2CO), 6,88-7,03 (m, 5H, aromás H), 7,13-738 (m, 4H, aromás H).

19. példa

2,84-330 (m 7H, OhNHCHzOi: és ^Cü),

3,90-4,06 (m, 4H, QOHCHOH és CH?C~CH).

4,22 (m, 1H, CHOH), 4,50 (s, 2H, OCH2CO), 6,88-7,02 (m, 5H, aormás H), 7,15-738 (m, 4H, aromás H).

20. példa

2,86-3,00 (m, 2H, CH2C6H4), 3,00-3,28 (m, 4H, CH2NHCH2), 3,45 (br.d, 4H, CH2NHCH2), 3,55 (br. s, 4H, CH2OCH2), 3,98 (m, 2H, OCHzCHOH), 4,25 (m, 1H CHOH), 4,79 (s, 2H, OCH2CO), 6,83 (m, 5H, aromás H), 7,12-7,40 (m, 4H, aromás H).

21. példa

N-Allil-N-metil-4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propi l-amino)-etil]-fenoxi-acetamid-hidroklorid előállítása

100 ml dimetil-etánban feloldottunk 2,55 g 4- {2- [(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino]-etil}-fenolt (Rzeszortarski és munkatársai: J. Med. Chem. 22, 735119191), majd a kapott oldatot reagáltattuk 1,1

35 g tercier káli. r-vbutox.ddal, miközben az elegyci szobahőmérsékleten kevertettük 15 percen keresztül. Ezután az elegybe beadagoltunk 1,35 g N-allíi- N-melil-klór-aeetamidoí majd a reakcióelegyet további két óra hosszat kevertettük. Az elegyet csok- 40 kenteit nyomáson kis térfogatra bepároltuk, 200 ml éterrel hígítottuk a maradékot, majd az így kapott elegyet háromszor 15 ml vízzel mostuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az étert ledesztilláltuk és így' 3,4 g mennyiségben barna, 45 olajszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk diklór-metánban. Az oldatot telített éteres sósavoldat beadagolásával pH = 3-ra savanyítottuk, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároltuk és a maradékot feloldottuk diklór-metánban. Az olda- 50 tot ismét bepároltuk és a műveletsort mégegyszer megismételtük. A maradékként kapott, 3,6 g mennyiségű, olajszerű anyagot 30 ml propan-2-olból kristályosítottuk ki -5 °C-on, 3 nap alatt. A színtelen szilárd anyagot leszűrtük és először kis 55 mennyiségű propan-2-ollal, majd metil-acetáttal

trituráltuk. Az anyagot ezután levegőn szárítottuk és az így kapott 1,6 g mennyiségű szilárd terméket propan-2-olból átkristályosítottuk. N-allil-N-metil- 4-[2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino)-etil]-feno 60 xi-acetamid-hidroklorid keletkezett 0,4 g mennyiségben. A terméknek az olvadáspontja: 100-102 °C.

Az NMR-elemzés eredményei: (400 MHz) 2,85 és 2,95 (pr. s, 3H, gátolt rotamerek, NCH3), 2,88-3,05 (m, 2H, CH2C6H4), 3,05-3,28 (m, 4H, 65 CHvNHCHA 3,90-4,05 (m, 4H, OCHZCHOH és

11