200995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /2s, 3s/-2-tetrakozánamido-oktadekán-1,3-diol előállítására
HU 200995 B A találmány tárgya eljárás új, szintetikus (a természetben elő nem forduló), ceramid-típusú vegyidet előállítására, amely köztitermékként használható szfingoglikolipidek előállításánál. Az emlős sejtek glikolipidjei az ún. szfingoglikolipidek csoportjába tartoznak és a következőkből tevődnek össze: (i) egy ceramidnak nevezett lipid szerkezet; egy hosszú szénláncú aminoalkoholból, a szfingozinból áll, amelyhez amid-kötéssel egy zsírsav kapcsolódik és (ii) különböző cukrok, így glukóz, galaktóz, Piacé til-glukózamin, N-acetil-galaktózamin, fukóz, és sziálsav, amelyek glikozid-kötésekkel kapcsolódnak a szerkezethez. Ezek közül a sziálsavat tartalmazó glikolipideket gangliozidoknak nevezzük. E vegyületek többsége általában a kétrétegű sejtmembrán külső rétegében helyezkedik el és újabb vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy ezek a vegyületek fontos szerepet játszanak a sejtek olyan funkcióiban, mint a felismerés és az információ befogadása, erre válasz adása és ennek tárolása; a differenciálódás, szaporodás, rosszindulatú elváltozás, valamint a sejtek viselkedésében. Az ilyen szfin gog! ü olipideknek szervezetből való elkülönítése és tisztítása azonban meglehetősen bonyolult. Ezért az alőbbiekben említett ceramidtípusú vegyületek szintézisének pontos ismerete szükséges és elengedhetetlen ahhoz, hogy tisztázzuk az összefüggést az ilyen cukor-láncok által hordozott közelebbi biológiai információ és e láncok molekulaszerkezete között. Ilyen körülményekre tekintettel már korábban kifejlesztettünk egy eljárást az ilyen glikolipidek, különösen a természetben elforduló ceramid-molekulák jó kitermeléssel végezhető sztereospecifikus előállítására (vizsgálat nélkül 60-190745 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, amelyre a továbbiakban az egyszerűség kedvéért mind „J.P. KOKAI-ra fogunk hivatkozni). A természetes szfingozinról tudnunk kell még, hogy ez egy, a D-sorozatba tartozó (2S,3R)-eritroszerkezetfi optikailag aktív vegyület és újabban különböző eljárásokat javasolnak ennek előállítására, amelyekben kiindulási anyagként D-glukózt vagy L-szerint alkalmaznak. CA. Grob (Hlev.Chim.Acta 40, 1145, 1957) ezenkívül egy olyan eljárást javasolt egy szintetikus ceramid - így a transz-DL-treo-izomer vagy egy cisz-DL-treo-izomer- előállítására, amelyben kiindulási anyagként egy akirális vegyületet alkalmaznak. A hagyományos módszerek szerint azonban a végtermékek - azaz a szintetikus és a természetes ceramidok - előállítására irányuló valamennyi eljárást racemát alakú anyagok felhasználásával hajtják végre, bár a végtermékek optikai rezolválása rendkívül bonyolult. A találmány célja ennek megfelelően olyan új szintetikus ceramid típusú vegyület előállítása, amely köztitermékként használható fel gangliozidok szintezésénél. A vegyület előállítására egy hatékony eljárást dolgoztunk ki. Különböző előzetes vizsgálatokat végeztünk a .C, I szokásos módszerek említett hátrányainak kiküszöbölésére és sikerül új, optikailag aktív, szintetikus ceramidokat előállítanunk anélkül, hogy az optikai rezolválás műveletéhez kellett volnma folyamodnunk, oly módon, hogy kiindulási anyagként az említett királis - azaz optikailag aktív - vegyületeket alkalmaztunk, akirális vegyületek helyett. Az általunk kidolgozott eljárás további előnye, hogy a végtermék igen jó kitermeléssel állítható elő, továbbá az, hogy az eljárásnál olcsó és könnyen beszerezhető kiindulási anyagokat alkalmazunk, A találmány tárgya tehát eljárás új, (A) képlettel leírható szintetikus, ceramid-típusú vegyület, a (2S,3R)-2-tetrakozánamido-oktadekén-l,3-diol előállítására a (8) képletű vegyület dezacetálozásával, vagy a (13) képletű vegyületnek - amelyben EE jelentése 1-etoxi-etil-csoport - dezetoxi-etilezésével, oly módon, hogy mindkét eljárás során a kiindulási vegyületeket savval kezeljük. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindulási vegyületeket, valamint ezekből a végterméket az I. és II. reakcióvázlaí alapján, az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A (2) képletű vegyület előállítása A (2) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy az (1) képletű vegyületet a következő körülmények között reagáltatjuk: Ebben a reakcióban katalizátorként ZnCh-t használhatunk. Reagensként benzaldehid vagy dimetoxi-toluol, előnyösen benzaldehid alkalmazóható. A reakciót kb. 15 - kb. 50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, kb. 6 - kb. 36 órán át, előnyösen kb. 12 órán át, kevertetés közben. A kapott terméket a szokásos módon, például átkristályosítással tisztítjuk. A (3) vegyület előállítása A (3) vegyület úgy állítható elő, hogy a (2) vegyületet a következő körülmények között reagáltatjuk: A reakcióban katalizátorként nátrium-metaperjodádot használatunk. Oldószerként metanol-előnyösen 50%-os metanol-alkalmazható. A reakciót kb. 10 - kb. 50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten, kb. 1 - kb. 8 (előnyösen kb. 4) órán át kevertetés közben. A (4) vegyület előállítása A (4) vegyület úgy állítható elő, hogy a (3) vegyületet Ci4H29P+(Ph)3-Br-dal reagáltatjuk a következő körülmények között: Ebben a reakcióban katalizátorkén n-butil-lítiumot vagy fenil-lítiumot, előnyösen n-butil-lítiumot alkalmazhatunk. Oldószerként tetrahidrofurán (THF) vagy hexán, előnyösen THF használható. A reakciót kb. (-30) - kb. (-15) °C, előnyösen kb. (-20 °C) hőmérsékleten végezhetjük, kevertetés közben, kb. 0,5 - kb. 24, előnyösen kb. 20 órán át. Az így kapott reakcióterméket bármilyen szokásos módszerrel, pl. oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Az (5) vegylület előállítása Az (5) vegyület a (4) vegyület metil-szulfonilezésével állítható elő, a következő reakciókörülmények között. Oldószerként ebben a reakcióban piridin alkalmazható. A reakciót kb. 0 - kb. 25 °C, előnyösen kb. 20 °C hőmérsékleten végezhetjük, kb. 2 - kb. 30 (előnyösen kb. 20) órán át, kevertetés közben. Az l 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
