200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200992 B xi-propil]-aminoJ-propil]-fenil}-3,5-dimetil-penta -2,4-diénsav-metilésztert állítunk elő. Amorf anyag, [a]20D = -20° (c=0,5, metanol), 6270 = 11860,6276 = 12850,6294 = 13610. 26. példa A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon fenxl-glicil-éter és p-[(R)-2-amino-propil]-4- fenil-4-oxo-vajsav-metilészter reakciójával p-[(R)- 2-[[(RS)-3-fenoxi-2-hidroxi-propil]-ainino]-propi l]-4-fenil-4-oxo-vajsavmetilésztert állítunk elő. Amorf anyag, [ot]20d = -20° (c=03, metanol), e25l 15250. 27. példa 342 mg p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-benzamid 5 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 3 ml-re bepároljuk és 3 ml éterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 0 °C-on több órán át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propilj-aminoj-butill-bcnzamid-hidroklorid 156-158 °C-on olvad, [a]2CD = +12° (c=0,7, metanol), 6234 = 13410,6222 = 14970. Kitermelés: 270 mg. Az oxalátot analóg módon oxálsawal képezzük. Op.: 199-200 °C, [afD = + 0,8°, metanol), 6222 = 15920,6235 = 13680. 28. példa 1,0 g p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-benzamid, 500 mg lítium-alumínium-hidrid és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 20 ml meleg éterrel és utána 2 ml nátrium-szulfát-oldattal elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 6 ml metanolban oldjuk és 250 ml oxálsavat adunk hozzá. Az átlátszó oldathoz 25 ml étert adunk és hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. 0,8 g p-[(R)-3-[[(RS)-2-hidroxi/3/fenoxi-propil]-ammo]-butil]-benzil-amin-oxa látót kapunk, op.: 225 °C, [a]D = +7° (c=0,5%, víz), 6218 = 14250. 29. példa A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő: p-[(R)]-3-bisz-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propi l]-amino]-butil]-benzilamin, amorf, [aju = 19° (c=1,0, metanol), 6220 = 21010. 30. példa 0,5 g Utium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 1,0 g (E)-p-[(R)-2-pp(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-propil]-p-metiI-fahéjsav-metilészter és 50 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, óvatosan vizes éterrel és 2 ml nátrium-szulfát-oldattal elegyítjük. A csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat (1,0 g) 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1000:100:5 17 arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. 650 mg tiszta amorf (RS)-3-[p[(R)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenaxi-propUl-amino]propil]-fenil]-l-butanolt kapunk, [cyb = -20° (c=0,6, metanol), 6218 = 16800. 31. példa 0,5 g p-[(R)-3-[[(RS)-3-fenoxi-propil]-amino]butil] -benzamidot 25 ml, sósavgázzal telített ecetsavval 24 órán át 40 °C-on melegítünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kristályos maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott p-[(R)-3- [[(RS)-2-aceton-3-fenoxi-propU]-amino]-butil]b enzamidot hidrokloríd 83-85 °C-on olvad, [apD = +10° (c=0,6, metanol), 6222 = 15020, 6234 = 13590. Kitermelés: 354 mg. 32. példa A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]aminoj-propilj-fenol, op.: 107-108 °C, [aJ^D = -28° (c= 1,0, metanol), e221 = 15810 és b) p-[(R)-2-[bisz-[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-fenol, amorf, [aj^D = -5,5° (c = 1,0, metanol), 6221 = 20850. 33. példa 600 mg p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-propil]-p-metil-fahéjsav-metilészterés 50 ml etanol oldatához 100 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd normál nyomáson egy ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Tiszta amorf (RS)-p-[(R)-2- [[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]propUJ-ßmetil-hidro-fahéjav-metüésztert kapunk, [aj D = -21° (c=l,0, metanol), 6218 = 17240. Kitermelés: 580 mg. 34. példa A 33. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő: (RS)-p-[(R)/2/[bisz-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxipropil]-amino]-propUl-p-metil-hidro-fahéjsav-m etilészter, amorf, [a] d = -24° (c=l,0, metanol), 6219 = 24650. 35. példa 1,0 g p-[2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino-jeülj-fenoi, 487 mg kálium-hidroxid, 1,02 g l-(2-fenetoxi)-2-meziIoxi-etán és 20 ml 2-propanol elegyét 22 órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen kromatografáljuk és 80 g szilikagélen 500:10:1 arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. 700 mg tiszta (RS)-l-[[3- [p-[-2-(fenetoxi)-etoxi]-fenil]-propil]-amino]-3-fe noxi-2-propanolt nyerünk, op.: 76-78 °C (acetonhexán eledből), 6220 = 18760. 36. példa A 35. példában ismertetett eljárással analóg mó-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
