200991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(difenil-metilén)-bicikloheptán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200991 B 1 2 A találmány tárgya eljárás új 7-(difenil-mctil6n)bicikloheptán-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények főleg hipcrlipidémia kezelésére alkal- 5 mazhatók. Ismert, hogy 2-es helyzetben közvetlenül, vagy szénatomláncon keresztül egy imidazolcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó 7-difenil-metilén-bicikloheptán-, illetve -heptén-származékok hipoli- 10 pidémiás hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek a közrebocsátott 3410 498.4 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás (= 158 144 sz. európai szabadalmi bejelentés, = 4 647 575 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) tárgyát képezik. 15 Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos 7- (difenil-metilén)-cikloheptán-származékok, amelyek nem tartalmaznak imidazol-szubsztituenst, szintén igen erős hipolipidémiás hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek 2-es helyzetben oxigén- vagy 20 nitrogéntartalmú funkcionális csoportokat hordoznak. A találmány a fentiek szerint (I) általános képle - tű 7-(difenil-metilén)-bicikloheptán-származékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben 25 B jelentése (a) általános képletű karbonsavamid-csoport vagy (b) általános képletű csoport, azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopor- 30 tot jelent, vagy Kés R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino-, vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinogyűröt alkot, vagy az alkilrészben 35 R1 jelentése hidrognatom vagy a B szubsztituenssel együtt oximcsoportot (= N-OH) jelent, dikarbonsavanhidridcsoport és R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent. 40 Amennyiben B bázikus szubsztituens, az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat képezhetnek, és a találmány az ilyen sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. 45 Az (I) általános képletben (majd a következő képletekben is) kígyózó vonallal rajzolt kötések azt jelentik, hogy a szubsztituensek a biciklusos gyűrűn mind endo-, mind exo-áii^sban helyezkednek el. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénián- 50 cúak lehetnek. A találmány szerint a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (Ib) általános képletű bicikloheptán-savat (az (Ib) általános képletben R1, R3 és R4 jelentése 55 a fenti) klórózószerrel a megfelelő savkloriddá alakítunk, ezt NHR5R6 általános képletű aminnal olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, R1 hidrogénvagy klóratomot jelent és B jelentése (a) általános 60 képletű csoport, és kívánt esetben ezt a karbonsavamid-származékot B helyén a (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, vagy b) egy (Ic) általános képletű keton (az (le) álta- 65 amelv csoportokban R3 és R6 jelentése lános képletben R3 és R4 jelentése a fenti) hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, míg R'és B együlttesen =NOH csoportot alkot és kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületből fiziológiailag elviselhető savaddíciós sót képzünk. Az (Ib) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (pl. Synthesis 1985, 798 és Ann. 566,27. oldaltól kezdve /1950/), illetve az ott leírtak szerint készíthetők. Klórózószerként például tionilkloridot vagy foszgént alkalmazhatunk. Az A) eljárás kiindulási vegyületét - bicikloheptánkarbonsavat biciklohepténkarbonsav (pl. 5% platinát tartalmazó aktívszén jelenlétében végzett - hidrogénezésével is előállíthatjuk hidrogénezzük. A kapott bicikloheptánkarbonsavat utána ismert módon, például egyedényes reakcióban tionilkloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, és ezt az aminnal karbonsavamiddá reagáltatjuk. Az A) eljárás szerint kapott karbonsavamidokat célszerűen lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban. A B) eljárás során kiindulási anyagként szükséges (Ic) általános képletű ketonok az irodalomból ismertek (pl. Synthesis 1985, 798, és 158 144 sz. európai szabadalmi bejelentés), illetve az ott leírtak szerint állíthatók elő. A hirdoxilamin-hidrokloridos reagáltatást előnyösen kálium-karbonát jelenlétében, etanolban végezzük. Az (I) általános képletű amidokból savaddíciós sókat képezhetünk. Ehhez minden olyan sav alkalmas, amely fiziológiailag elviselhető sókat ad. Ide tartoznak szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav és kénsav, valamint egy- vagy kétértékű szerves savak, főleg karbonsavak, így ecetsav, borostyánkősav, borkősav stb. Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, különösen a szérumlipoproteineket erősen és kedvezően befolyásolják. Általánosan elfogadott tény, hogy az artérioszklerózisos véredényváltozások, főleg a szív koszorúéri megbetegedésének keletkezésében a magas lipoproteinszint lényeges rizikótényezőnek számít. Az artérioszklerotikus elváltozások megelőzése, kezelése szempontjából ezért a magas szérum-lipoproteinszint csökkentése rendkívül fontos. Itt azonban a szérum-lipoproteinek pontosan meghatározott osztályait kell megcélozni, ugyanis a „los density (LDL) és „very low desity (VLDL) lipoporteinek aterogén rizikótényezőt képeznek, míg a „high densty (HDL) lipoproteinek az artérioszklerotikus elváltozásokkal szemben védőfunkciót látnak el. Hipolipidémásan ható gyógyszerkészítményeknek ezért a VLDL-koleszterin- és az LDL-koleszterinszintet kell csökkenteniük, de a HDL-koleszterin koncentrációját lehetőleg változatlannak kell hagyniuk, úgy hogy az antiaterogén index HDL-C/LDLC az egészséges kontrolihoz képest 1 alá ne csökkenjen. 2
