200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B sejtszaporodást gátló hatást 10 |im 7,7-difluor-l,8- sejtek életképessége a kombinációval az 1. nap védiamino-4-aza-oktán jelenléte növeli. így például a gén 44%-kal csökkent. 17 18 II. táblázat A 7,7-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán (A) hatása HTC sejtek szaporodására és életképességére [2R,5R]-6-heptin-2,5-diaminnal (B) kombinálva Idő Relatív szaporodás Sejtszaporodás Életképes sejtkolóniák (nap) gátlása (%) gátlása (%) Kontroll B vegyület A + B vegyület B ve-A + B vegyügyület let B vegyület A+B vegyület 0 1,00 1,00 1,00 0 0 0 0 1 1,92 1,91 1,63 0 31 1 44 2 3,82 2,47 2,08 48 62 22 69 3 7,35 3,51 2,52 60 76 3 77 4 14,60 4,26 2,70 76 88 52 89 A ül. táblázat 10 (jim 7,7-difluor-l,8-diamino-4- aza-oktán (A vegyület) hatásait szemlélteti, kombinálva 5mM irreverzibilis L-ornitin-dekarboxiláz inhibitorral, a LD-a-difluor-metil-ornitinnel (C vegyület). Ez a kísérlet azt mutatja be, hogy az A és C vegyületek kombinálásával kapott sejtszaporodást gátló hatások nagyobbak, mint akár az A vegyülettel, akár a C vegyülettel kapott hatások, ha az utóbbiakat magukban alkalmaztuk. III. táblázat A 7,7-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán (A) hatásai HTC sejtek szaporodására és életképességére DL-a-difluormetil-orinitinnel (C) kombinálva Idő Relatív szaporodás A sejtszaporodás gátlása (nap) (%) Kontroll C vegyület A + C vegyület C vegyület A+C vegyület 0 1,00 1,00 1,00 0 0 1 1,92 1,92 1,58 0 37 2 3,82 2,58 1,97 44 66 3 7,35 3,51 2,61 61 75 4 14,60 4,49 2,43 74 89 Továbbá az előállított fluorozott vegyületek al- 45 kalmazhatók mint magmágneses rezonancia ábrázoló szereké, amelyek tumorszövetek kimutatására és diagnózisára használhatók F19 MMR in vivo spektroszkópiával és tumorok ábrázolására F19 MMR tomográfiával. Valamennyi, a találmány sze- 50 rint előállított fluorozott vegyület használható ugyan mint ilyen MMR szer, emlősökben előforduló, diagnózisra és/vagy kezelésre szoruló bármely tumor kimutatására és pontos helyzetének precíz meghatározására, azok a vegyületek azonban, ame- 55 lyek mint sejtburjánzást gátló és tumorok elleni szerek a leghatásosabbak, a legelőnyösebbek MMR tumor-ábrázoló szerekként. Valamely, emlősben előforduló tumor kumutatására és helyzeti megharozására használható MMR ábrázoló szerek 60 egy másik előnyös csoportját az (I) általános képletül fluorozott vegyületek előállításához használt köztitermékek alkotják, elsősorban a 2,2-difluor- 1,4-bután-diamin. Erre az utóbbi alkalmazásra a vegyületeket 0,2-5 g mennyiségben adjuk be. 65 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű gem-dihalogén-l,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható, szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására - a képletben X és Y hidrogén- vagy klór- vagy fluoratom, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg két halogénatom van jelen és azok geminális helyzetben találhatók -azzá/ jellemezve, hogy a) (la) általános képletű 6,6-dihalogén- vagy 7,7- dihalogén-származékok előállítására egy (II) általános képletű 2,2-dihalogén-l,4-bután-diolt - képletben X’ és Y* klór- vagy fluoratom - benzil-bromiddal reagáltatunk, majd az így kapott megfelelő l-benzil-oxi-2,2-dihalogén-4-hidroxi-bután és l-benzil-oxi-3,3-dihalogén-4-hidroxi-bután keverékéből a két izomert szétválasztjuk, a szabad hidroxilcsoportot metánszulfo-10
