200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
hU ií)P987 B állás közben kikristályosodik. A kitermelés 6,62 g (30%). Az így előállított 6,62 g (11,1 mmól) 1,8-diftálimido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-4-aza-oktán 22,5 ml 1 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldattal nitrogénatmoszférában, 100 °C-on, éjszakán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml etanollal és 30 ml tömény sósavval 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket ezután jégben lehűtjük, a ftalil-hidrazidot kiszűrjük és a szűrletet bepáiroljuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük és Milliopre-membránszűrőn megszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, az oldószereket lepároljuk és a maradékot kétszer etanollal és kétszer széntetrakloriddal sztrippeljük. Ezután a termékhez acetont adunk, ekkor az l,8-diamino-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-4-aza-oktán kristályosodni kezd, amit éter hozzáadásával teljessé teszünk. 4,6 g (kvantitatív kitermelés) kissé bézs-színű kristályos terméket kapunk. 4,6 g l,8-diamino-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-4-aza-oktánt 100 ml 47%-os vizes hidrogén-bromiddal 100 °C fürdőhőmérsékleten 20 órán át melegítünk. Az oldatot jéggel lehűtjük, majd éterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldatot bepároljuk és a maradékot kétszer vízzel, kétszer széntetrakloriddal és kétszer etanollal sztrippeljük. A maradékot kevés etanollal és acetonnal eldörzsölve a kristályosodást megindítjuk. Az így kapott kristályokat etanollal, acetonnal és éterrel mossuk, így kapjuk az előállítani kívánt l,8-diamino-6,6-difluor-4-azaoktán-trihidrobromidot fehér kristályok alakjában. A kitermelés 4,2 g (88%). Elemanalízis a C7H2oBnF2N3 képletre: számított: C 19,83 H 4,75 N 9,91% talált: C 19,70 H 4,50 N 9,83%- 3 3. példa 2,2-DifIuor-l,8-diamino-4-aza-oktán l-Ftáümido-2,2-difluor-3-butén 12,97 g (103 mmól) 2,2-difluor-l,4-butándiol, 65 ml száraz piridin és 200 ml diklór-metán keverékéhez lassan keverés közben hozzáadjuk 23,6 g metánszulfonil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd kétszer 2n sósavval és utána 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, amíg semleges lesz és végül vízzel. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószereket lepároljuk, így kissé sárga olajat kapunk. Az olajat száraz éterrel eldörzsölve megindítjuk a kristályososádst. 22,3 g (77%) l,4-bisz(metánszulfonil-oxi)-2,2-difluorbutánt kapunk fehér kristályok alakjában. 20 g (71 mmól) l,4-bisz(metánszulfonil-oxi)-2,2- difluor-butánt és 21,6 g (142 mól) diaza-bicikloundecént 150 ml száraz tetrahidrofuránnal keverünk és a keveréket éjszakán át 80 °C-on tartjuk nitrogénatmoszférában. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradék olajat diklór-metánban feloldjuk, kétszer In sósavval és kétszer sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepárolva kapjuk az 1-metánszulfonil-2,2-difluor-3-butánt mint olajat. A kitermelés 11,2 g (85%). 13 11,2 g (60,2 mmól) l-metánszulfonil-2,2-difluor-3-butént, 12,3 g (66,4 mmól) kálium-ftaÚdot és 30 ml száraz dimetil-formamidot 110 °C fürdőhőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 120 órán át keverünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, a nyers reakcióterméket kb. 300 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, kiszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. A diklór-metános oldatot kétszer In kálium-hidroxiddal és kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 11,9 g (83%) l-ftálimido-2,2-difluor-3-butánt kapunk bézs-színű kristályok alakjában. 1-p-T oluolszulfonamido-2,2-difluor-3-butén 11,4 g (48,1 mmól) l-ftálimido-2,2-difluor-3-butént 20 órán át melegítünk, majd jégfürdőben lehűtjük, a ftálsavat kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott maradékot vízben feloldjuk, éterrel kétszer extraháljuk, szárazra pároljuk és izopropanóllal sztrippeljük. A terméket éterrel eldörzsövel higroszkópos kristályok alakjában kapjuk az 1-amino-2,2-difluor-3-butént mint hidroklorid sót. A kitermelés 6,12 g (88%). 6,1 g (42,5 mmól) l-amino-2,2-difluor-3-buténlidroklorid, 50 ml száraz diklór-metán és 8,74 g (2 ekvivalens) trietil-amin jégfürdőben lehűtött keverékéhez lassű keverés közben hozzáadjuk 8,1 g (1 ekvivalens) toziklorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakdóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, még adunk hozzá diklór-metánt, az így kapott szerves fázist kétszer In sósavval, kétszer vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 9,66 g barna, félig szilárd terméket kapunk, amit 300 g kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, az eluens: etil-acetát:petroléter = 20:80, 100 ml-es frakciókat szedünk. A17-25. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így fehér kristályok alakjában kapjuk az l-p-toluolszulfonamido-2,2-difluor-3-butént, a kitermelés 4,8 g (43%). Az előállítani kívánt vegyületet átkristályosíthatjuk éter-petroléter keverékéből, így finom, pamutszerű tűkristályokhoz jutunk. Elemanalízis a C11H13F2NO2S képletre: számított: C 50,56 H 5,02 N 5,36% talált: C 50,93 H 50,02 N 5,45%. A továbbiakban lényegileg ugyanúgy járunk el, mint a 7,7 difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán, illetve a 6,6-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán előállításánál azaz hasonló reakciókörülmények között 1-metánszulfonil-2,2-difluor-butént 4-bróm-butil-ftálimiddel alkilezünk, a kettős kötést karbonsavvá oxidáljuk, a karbonsavat borán-metil-szulfid-komplexszer primer alkohollá redukáljuk, a primer alkoholt metilezzük, a mezil-származékot kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő 1,8-diftálimido-származékot, eltávolítjuk a ftaloil- és tozilvédőcsoportokat, így kapjuk a 2,2-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán. O.p. 285 °C. A 7,7-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán sejtburjánzást gátló hatásának bemutatása Morris patkány hepatoma 7288C sejteket (HTC) a szokásos módon, mint szuszpenzió-tenyészetet tenyésztünk Swin 77 táptalajon, amit a következő komponensekkel egészítünk ki: 10% (v/v) dializált lószérum, 11,0 mmól glükóz, 2 mmól gíutamin, 0,57 mmól cisztin, 5,9 mmól nátrium-hidrogén-kar-14 5 10 15 20 i.5 30 35 40 45 50 55 60 65 8
