200985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavak aktív észtereinek előállítására
HU 200985 B A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű észterek előállítására. Az aktív karbonsavészterek igen keresettek, különösen a peptidszintézis területén. Az észterezett, N-védett aminosavak stabil termékek, amelyek tárolhatók és értékesíthetők. Peptidkötés létesítése céljából csak aminovegyülettel kell őket reagáltatni. Különböző típusú aktív észtereket az irodalomban leírtak (Houben-Weyl, 15, kötet, 2. rész, vagy Specialist Reports ^Amino-acids, Peptides and Proteins, 1-14. kötet). A legáltalánosabban használt észterek közül megemlíthetők a szubsztituált aril-észterek, mint a 2,4,5-triklór-fenil-észterek, és a hidroxi-amin-észterek, valamint az N-szukcinimidil-észterek. Ezek a reakcióképes észterek biológiailag aktív molekulák fehérjékhez vagy szilárd vagy folyékony hordozóhoz való kötésére is használhatók (2,631,656 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás, 2,677 számú európai szabadalmi leírás). Aminosavaknak biológiailag aktív molekulákra való „átültetésére is alkalmazhatók (10,297 számú európai szabadalmi leírás). Már számos eljárást javasoltak e vegyületek előállítására (Tetrahidron 36,2409 /1980/). A legelterjedtebben használt eljárásnál a savat és a hidroxilvegyületet diciklohexü-karbodiimid dehidratálószer jelenlétében kondenzáljuk, de a kitermelések változóak és melléktermékként nagyon nehezen eltávolítható diciklohexil-karbamid, valamint N-acil-karbamidok (Chem. Bér. 100, 16 /1967/). Egy másik eljárás szerint a hidroxilvegyületet vegyesanhidriddel reagáltatjuk, melyet az észterezendő savból és valamely karbonsav-, szénsav- vagy foszforsav-kloridból állítanak elő. Általában két művelet elvégzése szükséges. A savkloridok nehezen kezelhető reagensek és gyakran mérgezőek. Reakcióképes észterek úgy is előállíthatók, hogy a savat a hidroxilezett vegyületből képezett szimmetrikus karbonáttal reagáltatják. A hidroxilezett vegyület 1 ekvivalense azonban elvész. Ez gyakran költséges termék és a közegből nehéz visszanyerni. 2,4-Dinitro-fenol esetében javasolták, hogy a hidroxilezett terméket fluoridjával helyettesítsék, amely a sav nátriumsójával reagál. Ez az eljárás azonban nagyon speciális. Néhány kutató bonyolultabb reagenseket, mint 2-halogén-piridinium-sókat vagy trifenil-foszfin/dietU-azo-dikarboxilát rendszert alkalmazott. E reakcióképes észterek előállítására az irodalomban javasolt nagy számú eljárás alapján megalapozottnak látszik az a nézet, hogy valójában egyik eljárás sem teljesen kielégítő és - a vegyületek értékét figyelembe véve - érthető, hogy továbbra is kutatást folytatnak jobb eljárások kidolgozására. A találmány tárgya éppen az ezeknek a várakozásoknak megfelelő eljárás. A leírásban alkalmazott jelölésekkel és rövidítésekkel kapcsolatban M.Bodanszky: Principles of Peptide Synthesis c. könyvére (Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York - Tokyo, 1984) és az abban hivatkozott irodalmi forrásokra utalnak. 1 így megemlítjük, hogy pl. Z jelentése benzil-oxikarbonil-csoport (1. és 2. táblázatban idézett Hou ben-Weyl kötet megfelelő hivatkozását). Továbbá, mint ez a hivatkozott irodalomból megismerthető, a leírásban alkalmazott egyes más rövidítések jelentése: BOC terc.butoxi-karbonil BZLbenzil DNP 2,4-dinitro-fenil csoport, illetve a leírásban konkrét helyen megadott. A találmány szerinti eljárásban egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében egy Y-COOH általános képletű (ül) karbonsavat (a képletben Y-COO jelentése egy, a peptidegy (I) általános képletű alfa-halogénezett karbonáttal reagáltatunk, amelyben R1 jelentése szukánimidil-csoport, vagy benzotriazolil-csoport vagy adott esetben halogénatomokkal és/vagy nitrocsoportokkal helyettesített fenilcsoport, és R2 adott esetben halogénatomokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy halogénatomokkal helyettesített fenilcsoport. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. E reakció meglepő, minthogy ismert módon az alfa-halogénezett karbonátok savakkal észter-karbonátok képzése közben reagálnak, a 2. reakcióvázlat szerint. E reakciót például a 2.201,870 számú francia és a 82,404 számú európai szabadalmi leírás közli, és igen hasznos bizonyos drogok hatásosságának megjavítása céljából. A találmány szerinti reakció mechanizmusa égé szén más, és a találmány érdeme, hogy olyan reakciókörülményekről gondoskodott, amelyek alkalmazásával reakcióképes észterek nyerhetők. A találmány szerinti eljárás nagyszámú egyszerű és komplex savra, telített vagy telítetlen alifás, cikloalifás és heterociklusos savra, valamint aromás savra alkalmazható. Példaként megemlíthető az ecetsav, akrilsav, tiofénkarbonsav és benzoesav. Az eljárás különösen alkalmas N-védett természetes és szintetikus aminosavak észterezésére. Ha a savak különösen reakcióképes csoportokat viselnek, előnyös azokat megvédeni, de erre általában nincs szükség. A savakkal reagáltatott (I) általános képletű alfa-halogénezett karbonátok - amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti - új vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható reakcióképes észterek előnyös csoportjai hatásos aktiváló csoportokat tartalmaznak. Ezek közé tartozik például az N-szukdnimidil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil-, pentaklór- vagy pentafluor-fenil- és N-ftálimidilcsoport. R2 jelentése pl 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen metilcsoport, melyet 1 vagy több halogénatom szubsztituálhat, vagy szubsztituálatlan, vagy például 1 vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. Igen alkalmas a triklór-metil-csoport. Az (I) általános képletű alfa-halogénezett karbonátok általában kristályosak, szobahőmérsékleten stabilak és vagy egyáltalán nem, vagy csak kevéssé mérgezők. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
