200983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofén előállítására
HU 200983B hatók például a következők: bisz(trifenil-foszfin)-diklór-komplex, bisz(tributü-foszfin)-triklór-komplex, bisz(triciklohexU-foszfin)-diklór-komplex, pi-allü-trifenü-foszfin-diklór-komplex, trifenil-foszfin-piperidin-diklór-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-dikarbonil-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-diacetát-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-dinitrát-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-szulfát-komplex, tetrakisz(trifenil-foszfin)-komplex, valamint néhány ligandumként szénmonoxidot tartalmazó komplexek, így klór-karbonü-bisz(trifenil-foszfin)-komplex, valamennyi palládiumkomplex formájában. Katalizátorként alkalmazható továbbá fémpalládium megfelelő katalizátorhordozón, így szénen, alumínium-oxidon, szilícium-oxidon, vagy inert polimeren, amelyek a reakciókörülmények között mertek és a fent megamlített ligandumok közül egy vagy több ligandummal komplexet képeznek. A katalizátor komplexet alkalmazó palládiumsó és foszfin-ligandum külön-külön is a reakcióelegyhez adagolható. Ez esetben, a ligandumot olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a jelenlévő palládiummal komplexet képezzen, ahol a P:Pd mólarány legalább mintegy 1:1, ha a PdíBPE mólarány legalább 1:5 000. Ha ez utóbbi mólarány olyan, hogy a palládium- 1 és az IBPE- 5000 vagy több, (pl. 1:5111 vagy több mint 5000), akkor célszerű a foszfin-ligandumot feleslegben alkalmazni, így a P:Pd arány legalább 2:1. A katalizátorkomplexet előnyösen olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:60 000 között, előnyösen 1:150 - 1:30 000 között, különösen előnyösen 1:1000 - 1:15 000 között legyen. A disszociált hidrogén-ion és halogén-ion kényelmesen adagolható a reakcióelegyhez hidrogénklorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid formájában. Lehetséges azonban az is, hogy a hidrogén-iont és a halogén-iont külön forrásból biztosítjuk. így például hidrogén-ion forrásként alkalmazhatók a hígított vizes oldatban teljesen ionizálódó savak, például szervetlen savak, így kénsav, foszforsav, vagy polifoszforsav, valamint szerves savak, így szulfonsavak, például p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav. Halogénforrásként alkalmazhatók más, vízben oldódó és ionizálódó halogén vegyületek, például halogenid-sók, ahol a kation nem lép be a reakcióba, például alkálifémhalogenidek, így nátrium-, kálium- vagy lítium-klorid, -bromid vagy -jodid. A hidrogén-ion és a halogén-ion mólaránya az IBPE-hez számolva (H+/EBPE és X7DBPE) általában 0,15-5 között, előnyösen 0,3-2,0 között van. Bár az eljárás megvalósításához nem elengedhetetlen, bizonyos esetekben előnyös lehet szerves oldószer alkalmazása is. Szerves oldószerként alkalmazhatók például ketonok, így metü-etü-keton, aceton, 2-pen tanon, 3-pentanon és acetofenon, aromás szénhidrogének, így benzol és toluol, valamint ciklikus éterek, így tetrahidrofurán és dioxán. A fentiek közül előnyösen alkalmazhatók a ketonok és az éterek. Ha az alkalmazott palládium-katalizátor 3 fémes vagy O vegyértékes állapotban van, csak szénhidrogéntől mentes oldószer alkalmazható. Az oldószer tömegaránya az IBPE-hez viszonyítva általában 0-1 000:1 között, előnyösen 0-10:1 között van. A reakcióelegyhez szervetlen só is adagolható. Szervetlen sóként előnyösen alkalmazhatók az oxigéntartalmú aniont adó sók, valamint a szulfát, foszfát, aluminát, vagy szilikonsók, továbbá hidrogén-szulfát, piroszulfát, ortofoszfát, pirofoszfát, aluminát vagy szilikát, valamint olyan kationok, mint a nátrium, kálium, kalcium, magnézium, vagy bármely olyan más kation, amely a reakcióban nem vesz részt, például ammonium vagy alkü-ammónium, így tetrabutü-ammónium. Alkalmazhatók továbbá má szervetlen sók is, például kalcium-klorid. Az adott esetben alkalmazott szervetlen sók koncentrációja általában 0,1 -50 tömeg%, előnyösen 1 - 20 tömeg% a reakcióelegy ossz tömegére vonatkoztatva. Bizonyos esetekben a reakció végén nemkívánatos nehéz frakció keletkezik, feltehetően valamely ismeretlen mechanizumusú polimerizációs folyamat hatására. Ennek megelőzésére célszerű lehet valamely polimerizációs inhibitort alkalmazni a reakcióelegyben. Inhibitorként alkalmazható például terc-butü-katekol, hidrokinon, m-dinitro-benzol, m-nitrozo-difenü-amin, pikrinsav, nátrium-szulfit, kinhidron és hasonlók. Az adott esetben alkalmazott inhibitor koncentrációja általában 0,01-15 tömegek, előnyösen 0,1-5 tömeg% az IBPE tömegére vonatkoztatva. A fent említetteken kívül további adalékanyagok és ligandumok is alkalmazhatók, például acetofenon és p-merkapto-acetofenon. Ez utóbbi adalékanyagok emelik az ibuprofén arányát megfelelő lineáris izomerhez, vagyis a 3-(4’-izobutil-fenil)-propionsav (3-IPPA) mennyiségéhez képest. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott IBPE bármely tetszőleges módon előállítható. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az ibuprofén előállításához szükséges karbonüezési reakciót az IBPE 4’-izobutil-acetofenonból (EBAP) történő előállításával kombináljuk, ahol ez utóbbi vegyületet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy megfelelő hidrogént tartalmazó redukálószerrel redukálva IBPE-vé alakítjuk. A 4’-izobutü-acetofenon előállítható izobutübenzol Friedel-Crafts acüezésével, amit a B reakcióvázlat szemléltet, ahol X jelentése valamely, az acilezőszerből acetilcsoport lehasadása után visszamaradó csoport. X lehet például hidroxilcsoport, acetoxicsoport vagy halogénatom, így klór-, fluor- vagy brómatom. Acüezőszerként alkalmazható például ecetsav, ecetsav-anhidrid, acetü-fluorid, acetil-klorid, acetü-bromid, metil-acetát és ketén, amelyeket az acilezőszerből a HX-nek az acilezés előtt történő lehasításával kapunk. Az acilezőszert általában 1 -4 mól, előnyösen 1,1-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól izobutü-benzolra számolva. A Friedel-Crafts katalizátor lehet hidrogén-fluorid vagy bármely más, ismert Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
