200979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-4-demetoxi-daunomicinon, a (+)-4-demetoxi-daunorubicin aglikonjának előállítására

HU 200979 B

majd 0 °C-ra való lehűtés után 0,93 g (13,5 mmól) nátrium-nitritet adunk hozzá. 10 perc kevertetéá után a fázisokat szeparáljuk, a vizes fázjst 100 cm3 metilén-kloriddal mossuk, majd 300 cm3 hipofoszforossavat (50%-os) és 300 cm3 metilén-lüoridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd ismét vízzel mossuk; vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. így 1,61 g (4,37 mmól) (I) képletű (+)-4-demetoxi-daunomicmont (HPLC-s tisztasági fok: 92%) kapunk. Az összes kihozatal daunomidnonból: 113%.

^-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 2,19 (dd, J = 4,8,14,5 Hz, 1H, 8ax. H), 237 (ddd, J = 2,0,143 Hz, 1H, 8eq. H), 2,43 (s, 3H, CDCH3), 2,95 (d, J = 18,6,1H, lOax. J), 3,20 (dd, J = 2,0,18,6 Hz, 1H, lOeq. H), 3,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH), 435 (s, 1H, 9-OH), 532 (ddd, J = 2,0,4,8,4,8 Hz, 1H, 7-H), 7,84-7,86 (m, 2H, 23-H), 833-836 (m, 2H, 1,4-H), 13,30 (s, 1H, 6-OH), 13,60 (s, 1H, 11- OH).

UV spektrum (etanolban): lambda = 208,252, 257,285,480,500,514 nm, lambdamax = 252 nm.

Infravörös spektrum (KBr pasztillában) nö = 3450, 1715, 1625, 1585 cm’1, [alfa]2^ (C = 0,1 dioxánban) = 156°.

Tömegspektrum: mjz = 368 (M+).

Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatografálva (MERCK F254 szilikagél lapon /Rf/ 0,7.

5

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás az (I) képletű (+)-4-demetoxi-daunomicinon előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) a (2) képletű (+)-4-demetil-daunomicinont oldószerben, előnyösen benzolban szuszpendáljuk és C-13 oxocsoportjának védelmére etilén-glikollal - előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén - reagáltatjuk;

ii) a kapott (3) képletű (+)-4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont a (II) általános képletű szulfonil-kloriddal - előnyösen szobahőmérsékleten - piridinben reagáltatjuk, ahol R p-tolil-csoportot jelent, N,N-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében;

iii) a kapott (4) általános képletű szulfonált (+)- 4-demetil-13-dioxolan-il-daunomicinont - R jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - a (ül) általános képletű védett aminnal, ahol R1 hidrogénatom vagy egy, illetve több alkoxicsoportot hordozó fenilcsoport, előnyösen p-metoxi-benzil-ainmnal, célszerűen 35 °C hőmérsékleten, 16 óra hosszat reagáltatjuk;

iv) az (5) képletű (+ )-4-demetoxi-4-(védett amino)-13-dioxolanil-daunomicinonról - R1 megegyezik az előzőekben megadottal - az aminocsoport védelmére szolgáló csoportot lehasítjuk, előnyösen trifluor- ecetsavval, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat végzett kezeléssel;

v) a kapott (6) képletű (+)4-demetoxi-4-aminodaunomicinon 4-amino-csoportját diazotáljuk, előnyösen 0 °C hőmérsékleten, nátrium-nitrit vizessavas oldatával; és

vi) a kapott (7) képletű diazo-származékot enyhe körülmények között redukáljuk; célszerűen hipofoszforsav 50%-os vizes oldatával, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat reagáltatva.

6

5

10

15

20

25

30

35

4