200979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-4-demetoxi-daunomicinon, a (+)-4-demetoxi-daunorubicin aglikonjának előállítására
HU 200979 B A találmány tárgya az (I) képletű ( + )-4~demetoxi-daunomicinon előállítására szolgáló eljárás. A (+)-4-demetoxi-daunonibicin - mely az ismert tumorellenes antibiotikumnak, a daunorubicinnak származéka - szerkezetét tekintve glikozid, mely tetraciklusos aglikonból, a (+ )-4-demetoxi-daunomicinonból és daunozamin aminocukorból áll. Hatékony tumorellenes szerként való felhasználhatóságát a Cancer Treatment Report két cikkében írták le: 60 (7), 829-834, (1976) és 61 (5), 893-894 (1977). A 4-demetoxi-daunomicinon szintézisét a 4,046,878 számú USA-beli szabadalmi leírás úja le. Egy másik, szintén a 4-demetoxi-daunomicinon előállítását célzó szintézis (4,077,988 számú és 4,132,721 számú USA-beli szabadalmi leírások) a racém l,4-dimetoxi-6-hidroxi-6-acetil-tetralin előállításán, ezek optikai elválasztásán, majd a (-)-forgatóképességű enantiomemek ftálsavanhidriddel való kondenzáltatása és hidroxicsoportnak a 7. szénatomra történő sztereoszelektív rávitelén alapul. A jelen találmány szerint az (I) képletű ( + )-4- demetoxi-daunomicinon előállítására olyan eljárást dolgoztunk ki, mely szerint optikailag aktív kiindulási anyagot használunk, és az optikai tisztaság fenntartható a szintézis teljes menete során. A találmány szerint i) a (2) képletű ( + )-4-demetil-daunomicinont oldószerben, előnyösen benzolban szuszpendáljuk és C-13 oxocsoportjának védelmére entilén-glikollal - előnyösen a visszafolyatási hőmérsékletén - reagáltatjuk; ii) a kapott (3) képletű ( + )-4-demetil-13-dioxolanil-daunomicinont a (II) általános képletű szulfonil-kloriddal - előnyösen szobahőmérsékleten - piridinben reagáltatjuk, ahol R p-tolil-csoportot jelent, N,N-diizopropil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében; iii) a kapott (4) képletű szulfonált ( + )-4-demetil-13-dioxolan-il-daunomicinont - R jelentése megegyezik az előzőekben megadottal - a (ül) általános képletű védett aminnal, ahol R1 hidrogénatom vagy egy, illetve több alkoxicsoportot hordozó fenilcsoport, előnyösen p-metoxi-benzil-aminnal, célszerűen 35 °C hőmérsékleten, 16 óra hosszat reagáltatjuk; iv) az (5) képletű ( + )-4-demetoxi-4-(védett amino)-13-dioxolanil-daunomicinonról - R1 megegyezik az előzőekben megadottal - az aminocsoport védelmére szolgáló csoportot lehasítjuk, előnyösen trifluor-ecetsawal, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat végzett kezeléssel; v) a kapott (6) képletű ( + )-4-demetoxi-4-amino-daunomicinon 4-amino-csoportját diazoltáljuk, előnyösen 0 #C hőmérsékleten, nátrium-nitrit vizes oldatával; és vi) a kapott (7) képletű diazo-származékot enyhe körülmények között redukáljuk, célszerűen hipofoszforsav 50%-os vizes oldatával, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat reagáltatva. Ily módon lehetséges egy olyan eljárás megvalósítása, mely a természetben előforduló (+)-daunomicinonból indul ki, így hatékonyabb, s kevesebb lépésben folyik le a teljes kémiai szintézis. Ezen 1 kívül további előny, hogy az eljárás nem igényel sem optikai elválasztást, sem kémiai tisztító lépést. A (3) és (5) képletű intermedierek új vegyületek. Az eljárást az 1. ábra szerinti reakciósor illusztrálja. Az eljárás kiindulási anyaga a (2) képletű (+)- 4-demetil-daunomicinon, ami az (1) képletű (+ )daunomicinonból állítható elő. Az (II) képletű vegyület a daunorubicin megfelelő hidrolízisével, a daunorubicin pedig a 4,012,284 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett fermentációval nyerhető. A daunomicinon inert szerves oldószerben, például nitrobenzolben alumínium-kloriddal a visszafolyatás hőmérsékletén kezelve demetilezhető, s így nyerhető a 4-demetil-daunomicinon, melyet karminomicinonnak is hívnak. Ennek a folyamatnak a leírása a 4,188,3777 számú USA-beli leírásban található. Az i) pontban leírt lépés, az etilén-glikollal történő kezelés, a visszafolyatás hőmérsékletén p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtható végre. A keletkező (3) képletű vegyület a ii) lépésben szulfonálódik a C-4-es hidroxilcsoporton, a (4) képletű vegyület keletkezésével, anélkül, hogy a többi hidroxilcsoportot védeni kellene. Szulfonálószerként a (II) általános képletű szulfonil-kloridot alkalmazunk, ahol R p-tolil-csoportot jelent. A reakció előnyösen piridinben hajtható végre. Hangsúlyozzuk, hogy a szelektív szulfonálás nem hat sem a Cé-os, sem a Cn-es fenolos hidroxilcsoportra, sem a C7-es benzil-hidroxilcsoportra a találmány szerinti eljárás körülményei között, ha a (3) képletű 4-demetil-daunomicinon-származékot N,N-diizoporpil-etil-amin és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk szulfonil-kloriddal. A (4) képletű szulfonált származékot a iii) lépésben közvetlenül a (III) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R1 hidrogénatomot vagy egy, adott esetben több, például 1-3 alkoxicsoportot tartalmazó fenilcsoportot jelent. A (III) általános képletű aminok közül előnyösen használható a 4-metoxi-benzil-amin vagy a 3,4- dimetoxi-benzil-amin. Az (5) képletű védett amint az iv) lépésben trifluor-ecetsawal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 3 órán át a 4-amino-származék védőcsoportjának lehasítása érdekében. A következő v) lépésben a diazotálást nátriumnitrittel, péládul vizessavas nátrimn-nitrit oldattal, 0-5 ®C-on valósíthatjuk meg. A iv) lépésből származó savas oldatot, melyhez vizet és metilén-kloridot adtunk, reagáltatjuk nátrium-nitrittel és a képződő (7) képletű diazónium-só a vizes fázisba extrahálható. A vizes oldat hipofoszforsawal, például 50%-os hipofoszforosavval való kezelése a vi) lépésben a kívánt 4-demetoxi-daunomicinont szolgáltatja, nagy optikai és kémiai tisztaságban. A ( + )-4-demetoxi-daunomicinon az ismert tumorellenes antibiotikum, a ( + )-4-demetoxi-daunorubicin aglikonja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
