200943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben instabil vagy rosszul oldódó hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200943 B hatóanyag. A 2. ábra összehasonlításra szolgál, a hatóanyag indometadn, a ciklodextrin származék 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrin. Az ábra a hatóanyag koncentrációjának növekedését mutatja a komplexképző anyag koncentrációjának függvényében. A maximális hatóanyag koncentrációt a pufferben oldott ciklodextrin-származék telítési határa határozza meg, amely hidroxietil-ß-ciklodextrin (MS=0,43) esetében elérte a 7,2 g/100 ml-t. Amikor a kapott eredményeket indometadn esetén összehasonlítottuk a 38 18 218 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban közölt eredményekkel, ahol 2,6-di-O-metil-ß-ciklod. extrint (2. ábra) alkalmaztak komplexképző anyagként, azt figyeltük meg, hogy a hidroxietil-származék lényegesen nagyobb komplexképző konstanssal rendelkezik. (Ezt az 1. és 2. ábrán látható különböző meredekségek jelzik.) 2. példa A lépés: Különböző hatóanyagok telítettségi oldhatóságát határoztuk meg 25 8C hőmérsékleten, 10%-os hidroxipropil-ß-eiklodextrin oldat (MS=0,35) foszfát-pufferes oldatával ugyanolyan körülmények között, mint az 1. példában. A telítettségi oldhatóságot Sí foszfátpuffer oldatban) és a foszfát-pufferben, amely 10% hidroxipropil- ß-dk- Iodextrint tartalmazott (S2) az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat 5 Hatóanyag Si(mg/ml) S2(mg/ml) S1S2 arány Indometadn 0,19 5,72 1:30,1 Digitoxin 0,002 1,685 1:8423 Progeszteron 0,0071 7,69 1:1083.0 Dexametazon 0,083 14,28 1:172,0 Hidrokortizon 0,36 21,58 1:59,9 Diazepam 0,032 0,94 1:29,4 B lépés: A hatóanyagok oldhatóságát 4%-os vizes hidroxipropil-metil-ß-eiklodextrinben (DS=0,96, MS=0,43) határoztuk meg hasonló módon. A kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza, ahol az R arány a telítettségi oldhatóságot vízben vagy a meghatározott pH-n mutatja, amikor 3-ciklodextrin-származékot adtunk, illetve nem adtunk az oldathoz. A találmány szerint előállított oldatok lényegesen stabilabbak voltak, mint a vizes oldatok. 2. táblázat Hatóanyag R Itrakonazol pH = 5-nél 96 pH = 2,5-nél 75 Flunarizin 18 Levokabasztin pH = 9,5-nél 81 pH = 7,4-nél 8 Ketokonazol 85 Flubendazol 30 Tubulazol 43 Ciszaprid 3 Loperamid 62 Etomidát 8,5 Cinnarizin pH = 5-nél 28 pH - 3-nál 12 6 3. példa 10 ml foszfát puffer oldatban 0,7 g hidroxi-etilß-eiklodextrint (MS=0,43) oldottunk 0,04 indometadnnal együtt 25 °C hőmérsékleten tiszta oldat eléréséig. Ezt az oldatot egy membrán filteren (0,22 m) szűrtük keresztül, és injekdós üvegcsékbe töltöttük lamináris áramlás közben, mely üvegcséket 21 °C hőmérsékleten tároltunk (B). Egy párhuzamos vizsgálatban a telített indoometadn oldatot foszfát-puffer oldatban (0,21 mg/ml) tároltuk, ugyanilyen körülmények között (A). A hatóanyag koncentrádókat nagynyomású folyadékkromatográfiásán határoztuk meg, és ezeket a 3. táblázat tartalmazza. Ennek alapján nyilvánvaló a találány szerinti készítmény megnövekedett stabilitása. 3. táblázat Tárolási idő Indometadn tartalom (%) (hét) A B 0 100,1 99,7 2 91,2 99,9 4 79,1 98,1 6 69,8 98,6 8 64,8 98,4 4. példa Injektálható készítmény 0,35 g hidroxipropil-ß-eiklodextrint (MS=035) 5 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldottunk, majd körülbelül 35 *C hőmérsékletre melegítettük. Ezután 3 mg diazepámot adtunk hozzá. Rövid állás után tiszta oldatot kaptunk, melyet membrán szűrőn (0,45 m) való átszűrés után ampullába töltöttünk. 5. példa Tabletta 100 ml vízben 7 g hidroxietil-ß -eiklodextrint (MS=0,43) és 03 g medroxi-progeszteron-acetátot oldottunk. Ezután a vizet forgó bepárlóban lepároltuk. A kapott maradékot (75 mg) elporítottuk, miután 366 mg kaldum-hidrogénfoszfát.2H20-t, 60 mg kukoricakeményítőt, 120 mg mikrokristályos cellulóz port, 4,2 mg nagy diszperzitású szilídumdioxidot (AEROSILR 200) és 4,8 mg magnéziumszteaarátot adtunk hozzá. így 630,0 mg tömegű tablettát állítottunk elő, mely 5 mg hatóanyagot tartalmazott. A medroxiprogeszteron-acetátnak a kioldódás! aránya ebből a készítményből 21-szer nagyobb, mint annak a tablettának, amely ugyanezeket az inert segédanyagokat tartalmazza ß - dklodextrin-éter nélkül. 6. példa 5 g hidroxietil-a-ciklodextrint (MS=0,43) és 14 mg A vitamin-acetátot oldattunk keverés közben 100 ml vízben vagy 5%-os vizes cukoroldatban 23 óra alatt, nitrogén atmoszférában. Miután 0,45 mikronos membrán szűrőn keresztül szűrtük, az olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
