200940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nazálisan alkalmazható, hatóanyagként oktreotidot tartalmazó új galénuszi készítmény előállítására
HU 200940 B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként oktreotidot (SMS 201-995 szomatosztatin-analógot) tartalmazó, nazálisán alkalmazható új galenuszi készítmény előállítására. A szomatosztatin (rövidített néven SRIF, azaz a szomatotropin felszabadulást gátló faktor) a természetben előforduló gyűrűs tetradekapeptid, amelyet első ízben juhok és sertés hipotalamuszából különítettek el. A szomatosztatin erősen gátolja a növekedési hormon (GH) hatását. Később felfedezték, hogy a szomatosztatin a központi idegrendszer egyéb területein, valamint a hasnyálmirigy, gyomor és vékonybél különleges D-sejtjeiben is jelen van. A szomatosztatin e helyekről felszabadulva fejti ki gátló hatását a növekedési hormonra és a pajzsmirigy-stimuláló (ZSH) hormonra; a pankreásznak mind a külső, mind a belső elválasztásé tevékenységét (beleértve az inzulin és glikakon elválasztását) gátolja: lokálisan hat a gyomor-bélrendszerben, ahol a gasztrin elválasztását, továbbá a CCK, VIP és esetleg más hormonok elválasztását gátolja. Utóbb említett gátló hatásai következtében a szomatosztatin fontos fiziológiai szerepet tölt be a gyomor-bélrendszer működésének szabályozásában, így például a gyomorsav-elválasztás csökkentésében, a gyomor ürülésének késleltetésében, a bélrendszer mozgékonyságának csökkentésében, az epe kiáramlásának csökkentésében, a nyálkaelválasztás fokozásában, valamint a zsigeri véráramlás csökkentésében. A szomatosztatin terápiás alkalmazására számosjavaslatot tettek: ajánlották például az akromegália kezelésére, továbbá gyomor-bélrendszeri zavarok, például gyomor-bélrendszeri vérzések kezelésére. A szomatosztatinnak azonban - jóllehet a biológiai hatása igen erős - a felezési ideje nagyon rövid (2-3 perc), továbbá adagolását intravénásán kell végezni; megfigyelték továbbá, hogy az intravénás adagolás befejezése után „visszavágó (rebound) hatás lép fel, s ennek következtében a szomatosztatin hosszabb időn át tartó klinikai használatra nem alkalmas. Újabban ezért a kutatást a szomatosztatin új analógjainak és származékainak a felfedezésére és kidolgozására központosították. Ezek a vegyületek olyan oligopeptidek, amelyek általában kevesebb aminosavmaradékot tartalmaznak, mint a szomatosztatin, azonban a szomatosztatin-molekulában jelenlévő egy vagy több peptidszekvenciát magukban foglalják. Mindeddig az összes ilyen típusú analógokat befecskendezéssel, például intravénás vagy szubkután adagolással kellett alkalmazni, hogy terápiás hatást lehessen elérni nemtoxikus adagokban. Egy különleges analóg, amely terápiás szempontból különösen ígéretesnek mutatkozik, és jelenleg klinikai vizsgálatok előrehaladott stádiumban van, az SMS 201-955jelű anyag (az alábbiakban rövidítve SMS), amelynek képlete H-(D)Phe-dys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol Az SMS nemzetközi neve: oktreotid (oxtreotide). 1 E vegyületet a 0 029 579 számú európai szabadalmi leírásban (amelynek megfelelőeje a 4395 403 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) konkrétan leírják; e vegyület olyan oktapeptid, amely a szomatosztatinéhoz hasonló számos farmakológiái sajátsággal rendelkezik; úgy látszik azonban, hogy némileg szelektívebben gátolja a növekedési hormon és a glukagon elválasztását, mint az inzulin felszabadulását. E vegyület alkalmazását különösen akromegália, dibéteszes szövődmények és különféle gyomor-bélrendszeri betegségek, például gyomor-bélrendszeri hormonokat elválasztó daganatok (így például VIPomák) kezelésére javasolják. Gyógyászati alkalmazás céljára az SMS - a többi peptidtípusú hatóanyaghoz hasonlóan - szabad alakban vagy gyógyászati szempontból alkalmas sója és/vagy komplexe alakjában adagolható. Az SMS ezeken kívül - vagy alternatívan - szolvát alakjában, például hidrátformában is lehet. Klinikai alkalmazás céljából az SMS vegyületet jelenleg acetát-hidrát alakjában állítják elő (ezt az alábbiakban SMSac-val rövidítjük), amelynek szabad peptidtartalma körülbelül 80-88%, például 83-87%. Ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a bejelentésben az „SMS és „oktreotid megjelölést mind a szabad pepiidre, mind annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóira, főként az acetátjára, valamint gyógyászati szempontból alkalmas komplexbe és/vagy szolvátjaira használjuk. Az SMS terápiás potenciálja, vagyis terápiás alkalmazásának lehetősége igen nagy, gyakorlati alkalmazása során azonban adagolási nehézségek lépnek fel: mindeddig a hatékony klinikai alkalmazás csak intravénás vagy szubkután adagolással volt megoldható; általában befecskendezéssel vagy infúzió útján alkalmazzák. Az adagolásnak ezek a módjai mindig kényelmetlenek, és ha hosszú időtartamú, szabályos időközökben végzett adagolásra van szükség, akkor ez jelentős fájdalomérzést és kényelmetlenséget okoz a betegnek. Ennek következtében még mindig lényeges cél újabb adagolási módot találni az SMS alkalmazásra, különösen olyan készítményt, amelyet a beteg - például ambuláns kezelés során - önállóan alkalmazhat. A 3 617 728 sz. német szabadalmi leírás szilárd, porózus nazális inszertumot ismertet, amely zselatin és/vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz mátrix segítségével alkalmaz nazálisán egy pepiidet, elsősorban kalcitonint. A Chemical Abstracts egy referátuma (105,214103 w) intranazálisan alkalmazható, poralakú gyógyászati kompozíciót ismertet, amely egy polipeptidet, egy kvaterner ammónium-vegyületet és egy rövidszénláncú cellulóz-alkil-étert tartalmaz. A találmány értelmében meglepő módon azt találtuk, hogy az SMS vegyülettel hatásos kezelés végezhető orron át történő (nazális) adagolással), azaz az orrnyálkahártyán végbemenő felszívódással. Közelebbről azt találtuk, hogy ha nazálisán olyan adagokat viszünk be, amelyek teljes mértékben a tűrési határokon belül vannak, akkor olyan biológiai hasznosulást érhetünk el, amely teljes mértékben lehetővé teszi a hosszú időtartamú kezelést olyan betegségek esetében, amelyek ellátásá2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
