200927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként cefuroxim axetilt tartalmazó orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200927 B A bevonattal ellátott részecskéket megszilárdulás után ismert módon gyűjtjük össze. A megszilárdítást ismert módon, például hideg levegő vagy hideg nitrogéngáz beavatásával végezzük. A levegő vagy nitrogéngáz hőmérséklete általában 0-30 °C, előnyösen 5-20 eC közötti érték. A részecskék elválasztását, illetve összegyűjtését például ciklonos-elválasztóval, porszűréssel vagy gravitációval végezzük. Amennyiben a cefuroxim axetil részecskéket a lipidben való diszpergálás előtt egy alsó bevonati réteggel is ellátjuk, az erre a célra szolgáló anyagot ismert módon visszük fel a részecskék felületére, így például fluidizált ágyas granulátorral végzett porlasztással, centrifugális fluidágyas módszerrel, porlasztva szárítással vagy forgó granulátorral. A plusz alsó bevonattal rendelkező cefuroxim axetil részecskék koncentrációja az olvadt diszperzióban 20-80 t%, előnyösen 35-65 t%, ily módon olyan lipid bevonattal rendelkező részecskéket nyerünk, amelyeknél a lipid bevonat mennyisége a részecskék teljes tömegére számolva 20-801%, előnyösen 35-651%. A találmány szerinti eljárással előállított részecskéket előnyösen orális gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, amelyek lehetnek szuszpenziók, száraz porok, amelyet felhasználás előtt alakítunk vízzel vagy más egyéb alkalmas oldattal adagolásra alkalmas szuszpenzióvá, vagy adagolhatjuk közvetlenül is, oly módon, hogy vízzel vagy más alkalmas folyadékkal nyeletjük le a beteggel. Az ilyen gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, ismert gyógyszerészetilcg elfogadható adalékanyagok, így például szuszpenzió és/vagy kötőanyagok, (például alkil-cellulózok, például metil-cellulóz, hidroxi-alkil-cellulózok, például hidroxi-propil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy ezek keveréke, előgélesített kukoricakeményítő vagy poli(vinil-pirrolidon)), töltőanyagok (például szacharóz, keményítő, laktóz vagy mikrokristályos cellulóz), adszorbensek és folyást elősegítő anyagok (például talkum, alumínium-oxid vagy szilícium-dioxid), emulgeáló vagy sűrítő anyagok (például lecitin vagy alumínium-sztearát), felületaktív anyagok (például nátrium-lauril-szulfát vagy nemionos poli(etilén-oxi)-poIi(propiIén-oxi) kopolimerek), konzerválószerek (például metil- vagy propilhidroxi-benzoátok vagy szorbinsav), színezőanyagok (például titán-dioxid, pigmentek, lakkfestékek vagy vas-oxid pigmentek), ízesítőanyagok (például borsmenta), továbbá édesítőszerek (például szőrbit, szacharóz vagy mesterséges édesítők, például nátrium-szacharin vagy nátrium-ciklamát) alkalmazásával. Ha az adalékanyag szilárd, a bevonatos hatóanyagrészecskéket azokkal szárazon elkeverjük vagy magából az adalékanyag(ok)ból készítünk granulátumot és elkeverjük a bevonatos részecskékkel vagy legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a bevonatos részecskéket az adalékanyaggal együtt granuláljuk. A fenti granuláláshoz bármely ismert granulálási eljárás alkalmazható, így például porlasztásos granulálás, forgó granulátorban, centrifugális fluidá5 gyas granulátorban, nagysebességű keverőben vagy extrudálással vagy aprítással végzett granulálás. A kapott granulátumok szárítását végezhetjük a berendezésben vagy külön, szárítószekrényben vagy meleg levegővel. A granulálásnál előnyösen már a kívánt szemcseméretű részecskéket állítjuk elő, de szükség esetén azt még szitálással is beállíthatjuk. Ha a kívánt orális adagolású gyógyszerkészítmény szuszpenzió, a közeg lehet vizes vagy nem-vizes, de kompatibilis kell, hogy legyen a lipiddel. Nem-vizes folyadékként például frakcionált kókuszdió olajat vagy olaj-észtereket vagy mandulaolajat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a bevont felületű cefuroxim axetil hatóanyagon kívül egy vagy több adalékanyagot tartalmaznak, ez előnyösen édesítőszer, így például szacharóz vagy valamely fentiekben említett anyag. Az orális adagolásra alkalmas granulátum készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az összetevőket összekeverjük és vízzel granuláljuk, majd szitálással a túl nagy szemcséket eltávolítjuk. Előnyösek az 1000 mikron, még előnyösebbek a 800 mikron alatti szemcsék. Ha a találmány szerinti részecskéket vizes készítmény formájában állítjuk elő, előnyös, ha annak oldott anyag tartalma nagy, mivel ez elősegíti a lipid bevonat ízelfedő tulajdonságának fenntartását. így például a vizes közeg előnyösen cukrot, példáid szacharózt tartalmaz, előny8sen 50-80 t%-ban, különösen 60-80 t%-ban. Ezeket az anyagokat magába a készítménybe is beépíthetjük. A cukor egyben édesítőszerként és konzerválószerként is szolgál. A találmány szerinti eljárással nyert, orális adagolású szuszpenzió készítmények felhasználásra való előkészítéséhez előnyösen megfelelő mennyiségű vizet alkalmazunk. A bevonatos hatóanyag részecskék olyan mennyiségben vannak jelen, hogy a több adagot magában foglaló szuszpenzió 500 mg - 10 g cefuroxim axetil hatóanyagot tartalmazzon, vagy egy adag esetében a cefuroxim axetil mennyisége 100-1000 mg legyen. A humán gyógyászatban a cefuroxim napi adagja felnőttek esetében 100-3000 mg cefuroxim, így például 250-2000 mg és 125-1000 mg gyermekek esetében, de az adagolás mértékét egyéb tényezők is, így például az adagolás gyakorisága is, befolyásolhatják. A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk. A példákban felhasznált cefuroxim nagytisztaságú, porlasztva szárított amorf anyag, amelyet a 2127 401 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő, átlagos részecskemérete: 50-50 jj.m. A Revei A kereskedelmi, élelmiszerekhez alkalmazható sztearinsav, a Hyfac kereskedelmi sztearinsav, a Dynasan 112 gliceril-trilaurát, a Dynasan 114 gliceril-trimirisztrát. Az említett nevek mindegyike márkanév. A sztearinsav BCP zsírsavak, különösen sztearinsav és palmitinsav keveréke, a brit gyógyszerkönyvi (1973) előírásoknak megfelelő minőségben. Az amerikai egyesült államokbeli „National Formulary XV, 1980 előírásai szerint a sztearinsav USNF nem kevesebb, mint 40 t% sztearinsavat, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
