200927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként cefuroxim axetilt tartalmazó orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200927 B A találmány tárgya eljárás cefuroxim-1-acetoxietil-észtert, ismert nevén cefuroxim axetilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A cefuroximot a 1453 049 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik és jellemzője, hogy széles spektrumú antibiotikum, amely hatásos a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok számos fajtájával szemben és ezt még fokozza az említett mikroorganizmusok által termelt ß-laktamázzal szembeni nagy stabilitása. A cefuroximot elsősorban injekciókészítmények formájában alkalmazzák, mivel a gyomor-bélrendszerben való felszívódása igen csekély. Az 1571683 számú nagy-britannaiai szabadalmi leírás szerint a cefuroxim hatásossága 1-acetoxietil-észterének formájában orális adagolás esetén növelhető. Az 1-acetoxi-etil-észter csoport fokozza a felszívódást a gyomor-bélrendszerben, ahol is az észtercsoportot a jelenlevő, a szérumból vagy testszövetekből származó enzimek hidrolizálják és ekkor az antibiotikus hatású sav keletkezik. A 2 127 401 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a cefuroxim axetilt előnyösen amorf formájában alkalmazzák. A cefuroxim axetil ily módon előnyösebb tulajdonságokkal rendelkezik és alkalmas nemcsak injekciók formájában való alkalmazásra, hanem orális adagolásra is. Az antibiotikumokat orális adagoláshoz általában granulátumként állítják elő és oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolják. A granulátumok oldata vagy szuszpenziója lehet például szirup, amely különösen alkalmas gyermekeknek való adagolásra. A cefuroxim axetil azonban igen keserű ízű, ez az íz tartósan meg is marad és igen nehéz elfedni az ismert és granulátumok esetében alkalmazott édesítő és ízjavító anyagokkal. A cefuroxim axetil másik hátrányos tulajdonsága - amorf és kristályos formájának egyaránt -, hogy vizes közegben duzzad. Ez a duzzadás hőmérséklet-függő, de a 37 °C-os fiziológiás körülmények között, amely hőmérsékleten az orális adagolású granulátumok szétesése végbemegy, igencsak bekövetkezik. Az orális adagolást követő viszonylag lassú szétesés a környező vizes közegben, a duzzadás veszélyét még fokozza. Ez a duzzadás viszont azt eredményezi, hogy a cefuroxim axetil oldódása csökken, így a gyomor-bélrendszerből való felszívódása is csökken és így romlik a biohozzáférhetősége. Granulátumok esetében kis szemcseméretű és nagy fajlagos felületű részecskék alkalmazásával lehet a gélesedési folyamatot csökkenteni. A granulátum formájú cefuroxim axetil készítmények előállításánál igen fontos, hogy megakadályozzuk a hatóanyag felszabadulását a készítéshez alkalmazott folyadékban vagy a szájba. Ezt a problémát minimalizálhatjuk, ha a cefuroxim acetilt korlátozott vízáteresztő képességű lipid bevonatú részecskék formájában formulázzuk. A bevonaton kialakuló bármilyen hiba vagy üreg azonban azt jelenti, hogy a keserű íz kiérződik, ezért igen fontos, hogy a bevonat egybefüggő legyen. Felismertük, hogy a cefuroxim axetil erős keserű ízét elfedhetjük, ha a cefuroxim axetil részecskék felületét olyan egybefüggő lipidréteggel vonjuk be, 1 amely vízben lényegében oldhatatlan, de a gyomorbélrendszer folyadékában könnyen oldható vagy diszpergálható. Az így nyert részecskékből a keserű cefuroxim axetil a száj nedves környezetében nem szabadul fel, csak a gyomor-bélrendszer folyadékában bomlik le és ily módon gyorsan diszpergálódik vagy oldódik a gyomor vagy béltraktusban. A 2 081 092 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban gyógyszerek keserű ízének elfedésére szolgáló viaszokat (lipideket) ismertetnek, de a leírás 1. oldalának 4. sorától a 2. oldal 5. soráig terjedő részben megemlítik, hogy ez a bevonat csökkenti a hatóanyag oldódását a béltraktusban. Ezt az 1323 161 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti penamecillin készítménnyel illusztrálták, amelyet hidrogénezett ricinus olaj bevonattal láttak el. Az elsőnek említett szabadalmi leírás szerint ezt a problémát úgy kívánták leküzdeni, hogy a viaszt vízben duzzadni képes anyaggal keverték el. Ez az eljárás nyilvánvalóan nem alkalmas cefuroxim axetil esetében, amelynél a hatóanyag-granulátumból készített vizes szuszpenziónak legalább 14 napon át meg kell tartani a keserű ízt elfedő tulajdonságát. Amennyiben a bevonat vízben duzzadó anyagot tartalmaz, ezt a követelményt nem lehetne kielégíteni. A lipid bevonatot folyékony porkészítmények (például 3 247165 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint tabletta vagy kapszula alakú, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények (például 3146167 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás előállításánál is alkalmazták. Ezen készítmények részecskemérete azonban sokkal nagyobb, mint ami orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók esetében elfogadható. Mindazonáltal, figyelembevéve, hogy i) eddig a lipid bevonatokat nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazták, ii) hogy a lipid bevonatú készítmények biohozzáférhetősége kisebb (2 081092 számú nagybritanniai szabadalmi leírás) és iii) hogy a cefuroxim axetil gélesedésre és így a gyomorban rosszabb felszívódásra hajlamos, különösen meglepő volt, hogy a lipid bevonatú cefuroxim részecskék a gyomor-bél traktusban gyors diszperzióra és oldásra képesek és így a biohozzáférhetőségük jó. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás cefuroxim axetil hatóanyagot tartalmazó orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy a hatóanyag részekcskéit vízben nem, de a gyomor-béltraktus folyadékában diszpergálható vagy oldható lipidből vagy lipidek keverékéből álló bevonattal vonjuk be, majd adott esetben a kapott szemcséket ismert, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyászerkészítménnyé alakítjuk. Annak érdekében, hogy a cefuroxim axetil keserű ízét elfedhessük, a bavonatkészítéshez alkalmazásra kerülő lipid(ek) olvadáspontja megfelelően magas kell hogy legyen, hogy megakadályozható legyen annak a szájban való felolvadása és ily módon a keserű hatóanyag szabaddá válása, de ne legyen olyan magas, hogy az értéke a cefuroxim axetil olvadáspontját megközelítse. Ily módon a készítési eljárásnál a hatóanyag kémiai degradációja elkerülhető. Ennek megfelelően a találmány szerin2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
