200925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkombinációk előállítására
HU 200925 B Az előző oldalakon megadott dózisok és tömegrészek embernél történő alkalmazásra vonatkoznak és azok minden esetben a szabad bázisok, illetőleg a szabad savak mennyiségét jelentik. A találmány szerinti kombináció akut toxicitása egéren meghatározva és LD50 mg/kg dimenzióban kifejezve (Litchfiel és Wilcoxon módszere, lásd J. Pharmacol. Exper. Ther. 95-99,1949), azelasztin és teofillin (4:100) kombinációjának orálisan történő beadása esetén 350 mg/ttkg, illetve 300 mg/ttkg felett van. A találmány szerinti kombináció akut toxicitása egéren meghatározva és LD50 mg/kg dimenzióban kifejezve (Litchfiel és Wilcoxon módszere, lásd: J Pharmecol. Exper. Ther. 95:99,1949(, azelasztin és reproterol (1:5) kombinációjának orális alkalmazása esetén 1700 mg/ttkg, illetve 1000 mg/ttkg felett van. A gyógyszerészeti összetételek és a gyógyszerkészítmények egységes formulázási alakban tartalmazzák valamelyik találmány szerinti hatóanyagkombinációt. A kombináció egyes hatóanyagai azonban elkülönítetten formulázottak is lehetnek, mimellett ezek a különféle adagolási egységek vonatkozásában a már megadott hatóanyag-mennyiségeket tartalmazzák. A hatóanyagok, illetőleg a hatóanyag-kombinációk adott esetben másféle farmakológiailag hatásos anyagokkal, illetve másféle gyógyszerhatóanyagokkal készített keverék vagy elegy formájában is lehetnek. A gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel állítjuk elő és ennek során az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint a szokásos egyéb vivőanyagokat és hígítószereket is alkalmazhatjuk. Ilyen vivőanyagként és segédanyagként például azok jönnek tekintetbe, melyeket az alábbiakban felsorolt szakirodalmi forrásokban a gyógyszerészeti és a kozmetikai készítményekhez (ezek határfelületeit is beleértve) megadnak, illetőleg ajánlanak. Ilyen irodalmi forrásművek az Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1.-39. oldal; a Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldal és az utána következő oldalak; a H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; a Pharm. Ind. 2. füzet, 1961,72. oldal és az utána következő oldalak; valamint a Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und agngrenzende Gebiete, Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1981. A fentiekre példaképpen megemlítjük a zselatin, a természetes eredetű cukrokat, így a szaccharózt vagy a laktózt, a lecitint, a pektint, a keményítőféleségeket (példának okáért a kukoricakeményítőt), a ciklodextrint és a ciklodextrin-származékokat, a poli(vinil-pirrolidon)-t, a poli(vinil-acetát)-ot, a szelatint, a gumiarábikumot, az alginsavat, a tilózt, a talkumot, a likopódiumot, a kovasavat (például a kolloid kovasavat), a cellulózt és a cellulózszármazékokat (mint például a cellulóz azon étereit, melyeknél a cellulóz hidroxilcsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített alifás oxialkoholokkal részben éterezve vannak, mint pl. a metil-oxi-propilcellulóz, 7 a metilcellulóz, a hidroxi-propil-metilcellulóz és a hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát). További vivő- és segédanyagok a zsírsavak és magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsóik, különösen a 12-22 szénatomot tartalmazó telített zsírsavak és sóik (példának okáért a sztearátok), ezeken túlmenően az emulgeátorok, az olajok és a zsírsavak, különösen a növényi olajok (mint pl. a földimogyoró-olaj, a kukoricaolaj, a búzacsíraolaj, a napraforgómagból sajtolt olaj, a tőkehal májából nyert olaj - ezek valamennyiben hidráltak is lehetnek -, a C12H24O2- C18H36O2 képletű telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek elegyei); a gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyértékű vagy kétértékű alkoholok és poliglikolok, mint pl. a polietilénglikolok, valamint ezek származékai; még továbbá az alifás telített vagy telítetlen, 2-22 szénatomot, különösen 10-18 szénatomot tartalmazó zsírsavaknak 1-20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy több értékű alkoholokkal, mint például glikolokkal, glicerinnel, dietilénglikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal stb. képezett észterei, melyek adott esetben még éterezve is lehetnek; a citromsav primer alkoholokkal és ecetsavval képezett észterei; a benzil-benzoát, a dioxolán, a gliceringormál, a tetrahidrofurfuril-alkohol, a poliglikoléterek 1- 12 szénatomos alkoholokkal, a dimetil-acetmaid, a laktamid, a laktátok, az etil-karbonát, a szilikonok [különösen a közepes viszkozitású poli(dimetil-sziloxánok)], a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kalcium-foszfát, a nátrium-foszfát, a magnézium-karbonát és a felsoroltakhoz hasonlók. További segédanyagként olyan anyagok is szóba jönnek, amelyek a szétesést befolyásolják (úgynevezett szétesést elősegítő szerek). Ilyenek a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a nátrium-karboximetil-keményítő, a nátrium-karboximetil-cellulóz vagy mikrokristályos cellulóz, használhatunk még ismert bevonóanyagokat is. Ezek közül például az alábbiak jönnek tekintetbe: az akrilsavnak és/vagy a metakrilsavnak és/vagy ezek észtereinek polimerizátumai vagy kopolimerizátumai; a hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát vagy -acetát-szukcinát; a cellulóz-acetát-ftalát, a keményítőmetilcellulóz, a metilcellulóz-ftalát-, -szukcinát, -ftalát-szukcinát, és -ftálsavas-félészterek; a zein; az etilcellulóz és az etilcellulóz-szukcinát; a sellak; a sikér; azetilkarboxi-etilcellulóz; az etakrilát-maleinsavanhidrid-kopolimer; a maleinsavanhidrid - vinil-metil-éter-kopolimer; a sztiril-maleinsav-kopolimerizátum; a 2- etil-hexil-akrilát-maleinsavanhidrid; a krotonsav - vinil-acetát-kopolimer; a glutaminsav/glutaminsavészter-kopolimer; a karboximetil-etilcellulóz-glicerin-monooktanoát; a cellulóz-acetát-szukcinát; a poliarginin. A bevonóanyagokhoz lágyítószerként az alábbiak jöhetnek tekintetbe: Citromsavas és borkősavas észterek (így pl. acetil-trietil-, acetil-tributil-, tributil- és trietil-citrát). Glicerin és glicerin-észterek (mint pl. glicerindiacetát, -triacetát, acetilezett monogliceridek, valamint a ricinusolaj). Ftálsav-észterek (mint pl. dibutil-, diamii-, dietil-, dimetil- és dipropil-ftalát), továbbá D-(2-metoxi- vagy etoxi-etil)-ftalát, etil-ftalil-, butil-ftalil-etil-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
