200922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem vagy karbapenem antibiotikumot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200922 B gyógyászatilag elfogadható sóját hasznosíthatjuk. Az ilyen sókra példaként említhetjük az alkálifémsókat, így például a nátrium- vagy káliumsókat; alkáliföldfémsókat, így például a kalciumsókat; egyéb fémsókat, például a magnézium-, alumínium-, vas-, cink-, réz-, nikkel- és kobaltsókat; ammóniumsókat és aminocukrokkal, például glükózaminnal és galaktózaminnal alkotott sókat. A találmány szerinti készítmények bármely alkalmas olyan módszerrel előálh'thatók, amely magába foglalja az antibiotikumnak az aminosav-származékkal való összekeverését. Tekintettel arra, hogy a találmány értelmében használat aminosavszármazékoknak általában igen korlátozott az oidékonyságuk vízben, előnyös, ha ezeket az aminosavszármazékokat először vízben diszpergáljuk és azután egy alkalmas sóvá átalakítjuk egy megfelelő bázis, egy egy fémvegyület, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid; ammónia vagy egy aminocukor, például glökózamin vagy galaktózamin vizes oldatának adagolása útján. Elegendő mennyiségű bázist adagolunk ahhoz, hogy a reakcióelegy pH-értékét 6-9 tartományba eső értékre állítsuk be. Az ekkor kapott oldathoz adjuk azután hozzá a penem vagy karbapenem antibiotikumot. Az ekkor kapott vegyes oldatot felhasználhatjuk önmagában vagy pedig először liofilizálhatjuk poralakú keveréket kapva, amely azután a megfelelő dózisegységekké alakítható a gyártó által vagy a felhasználást megelőzően, a beadás választott módjától függően. Bár általában célszerű az antibiotikumot és az aminosav-származékot egyidejűleg egyetlen kompozícióban beadni, nyilvánvaló, hogy a kétféle vegyület beadható külön-külön, feltéve, hogy a két beadás időpontja elég közel áll egymáshoz ahhoz, hogy az aminosav-szráamzéknak a vérben való koncentrációja megfelelő legyen azalatt az idő alatt vagy csaknem azalatt az idő alatt, amikor az antibiotikum a vérben van. Általában feltételezhető, hogy ez a követelmény teljesül, ha a kétféle vegyületet egy órán belül adjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények különösen alkalmasak intravénás beadásra. Nincs semmi különleges megkötés az aminosavszármazék és a penem vagy karbapenem antibiotikum egymáshoz viszonyíott aránya vonatkozásában; általában megállapítható, hogy az aminosavszármazéknak az antibiotikumra vonatkoztatott 0,1:1 és 4:1 közötti arányértékeinél kedvező eredmények jelentkeznek, azonban ezen arányértéktartományon kívüli értékeknél is kedvezőek lehetnek az eredmények. A találmányt közelebbről a következő példákkal és aktivitási tesztekkel kívánjuk megvilágítani. A következőkben a penem vagy karbapenem antibiotikumot a korábbi felsorolásban említett szám alatt, illetve „penem-vegyület száma fejléc alatt, míg az aminosav-származékot az ugyancsak korábban megadott szám alatt, illetve az „aminosav-származék száma fejléc alatt fogjuk azonosítani. 9 1. példa 80 ml vízben 5 g Na,NE-dibenzoil-lizint diszpergálunk, majd a diszperzióhoz lassan hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az N“,Ne-dibenzoil-lizin feloldódik, amikor az oldat pH-értéke 7-8 értéket ér el. Ezt követően az oldatban feloldunk 6 g (5R,6S)-2-[(3S)-l-acetimidoil-pirrolidon-3-iltio]-6]l(R)-hidroxi-etil]-2-karbapenem-3-karbon savat (6. vegyület), a végtérfogat végül 100 ml-re beállítva. 2. példa Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, más penem vagy karbapenem antibiotikumot és más omitin-, lizin-, fenil-gücin- vagy fenil-alanin-származékokat használva a következőkben ismertetésre kerülő táblázatban megadott mennyiségben és minőségben. Ha ebben az ezután következő táblázatban az aminosav-származék nincs külön megjelölve mint D- vagy L-izomer, akkor a D,L-formában van. Aktivitási tesztek Az 1. példában ismertetett eljárással kapott készítményt mintegy 3 kg testsúlyú nyúl füli vénájába injektáljuk 3 ml/kg mennyiségben, ami a 6. penemvegyületből 150 mg/kg dózisnak és az N^N-dibenzoü-lizinből, azaz a 82. aminosav-származékból 150 mg/kg dózisnak felel meg. Kontrollként hasonló módon egy másik nyúlnak olyan készítményt injektálunk, amely szintén az 1. példában ismertetett módon készült, azonban nem tartalmaz Na,Ne-dibenzoil-lizint. Egy hét elteltével mindkét nyúl veséit eltávolítjuk és megvizsgáljuk. Az Na,Ne-dibenzoil-lizint nem tartalmazó készítménnyel kezelt nyulak veseszövetében elváltozás észlelhető, viszont nem észlelhető egyáltalán ilyen elváltozás olyan nyulak veseszövetében, amelyeket Na,Ne-dibenzoil-lizint tartalmazó készítménnyel kezeltünk. Hasonló kísérleteket végeztünk egyéb olyan készítményekkel, amelyeket más penem vagy karbapenem antibiotikumokból és más aminosav-származékokból készítettünk. A táblázat ezeknek a kísérleteknek az eredményeit tartalmazza. A kontroll nyulak veseszöveteiben észlelt elváltozás a rendális cortex régiójában a promiximális renális csövecskék degeneratív nekrózisa. Ha ennek a régiónak a teljes területére vonatkoztatva a nekrózisos terület 0-25%, akkor a táblázatban „ + + + érték szerepel. Ha a terület 50%-nál kisebb, akkor „ + + érték és ha 75%-nál kisebb, akkor „ + érték szerepel. Ha ugyanazon kísérleti csoporton belül különböző állatoknál különböző eredmény észlelhető, ezt például „ + + + - + + vagy „ + + - + értékkel jelöljük. Megjegyzendő, hogy valahányszor aminosavszármazék nélkül adtuk be a penem vagy karbapenem antibiotikumot, mindig tapasztaltunk elváltozást a veseszövetben. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
