200920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etodolac-hatóanyagot tartalmazó nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200920 B 2 A találmány tárgya eljárás etodolachatóanyagot tartalmazó, nyújtott hatású, a vérplazma-szintet 24 órán át biztosító gyógyászati készítmény előállítására. Közelebbről, a nyújtott hatású gyógyászati készítmény egy tabletta, amelynek lényeges alkotóeleme az etodolac, hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil- cellulóz és a hatóanyag felszabadulását módosító szer, például dinátrium-hidrogén-foszfát. A találmány szerint előállított készítmény hatóanyagát, az 1,8- dietil-1,3,4,9- tetrahidropirano[3,4- b]indol-l-ecetsavat és gyógyászati célra alkalmas sóit a 3 939 178. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Erről a hatóanyagról, amely generikus néven etodolacként ismert, analgetikus és gyulladásgátló hatást írtak le. A 4 533 551. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban azt ismertették erről a hatóanyagról, hogy hatásos az adjuváns arthritisz, a nem-szteroid gyulladásellenes szerekkel való kezelésre érzékeny gyulladásos arthritisz egy modellje, kezelésére. A hidroxi-propil-metil-cellulózt önmagában és etilcellulózzal kombinációban javasolták már terápiás szerek 24 óránkénti adagolását lehetővé tevő, nyújtott hatású készítmények anyagaként. A 4 369 172. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan dózisformákat ismertetnek, amelyeknek hordozóanyaga egy sajátos hidroxi-propil-metil-cellulóz, melynek hidoxi-propoxi-tartalma 9-12 tömeg %, metoxi-tartalma 27-30 tömeg % és szám szerinti átlagos mulekulatömege legfeljebb 50 000, a hordozóanyag továbbá legfeljebb 30 tömeg % etil-cellulózt tartalmaz. A szabadalmi leírásban összehasonlító vizsgálatot mutatnak be a fenti fordozóanyagot tartalmazó tabletták és a 8 tömeg % hidroxi-propoxi-tartalmú hidroxipropil-metil-cellulóz- hordozóanyagot tartalmazó tabletták oldódására vonatkozóan. Ezek, a leírás 1-4. példáiban ismertetett oldódási vizsgálatok azt mutatják, hogy a 8 % hidroxi-propoxi-tartamú hordozóanyagot tartalmazó tabletták gyorsabban oldódnak és gyorsabban válik belőlük szabaddá a hatóanyag, mint a 10,3 % hidroxi-propoxi- tartalmúkból. A 4 389 393. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szabályozott felszabadulású dózisformákat ismertetnek, amelyek hordozóanyaga 4-32 tömeg % hidroxi-propoxi- tartalmú, 16—24 tömeg % metoxi-tartalmú és legalább 50 000 szám szerinti átlagos molekulatömegű hidroxi-propilmetil-cellulóz és a hordozóanyag 30 %-ig terjedő mennyiségű etil-cellulózt is tartalmaz. A 3 954 959. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan dózisformákat ismertetnek, amelyek hatóanyaga pufferrel elegyített, a készítmény kis részecskékre formált, majd filmképző anyaggal, például etil-cellulózzal bevont; ezek a készítmények a gasztrointesztinális nedvben diffundálnak. A 24 órán át hatásos, nyújtott hatású gyógyászati készítmények, vagy a naponta egyszer beadandó készítmények esetén a problémát az jelenti, hogy a gyógyszer tartózkodási ideje a gasztrointesztinális szakaszban, a kiürülést megelőzően viszonylag rövid. Ez különösen igaz azokra a gyógyszerekre, amelyek felezési ideje rövid (azaz 6 óránál kevesebb), amelyeket szokásosan napi 2 vagy több alklalomra elosztva adagolnak. A gyógyszernek a beteg szervezetébe, így a véráramba való felszívódásának időtartama betegenként változó, de általában 10 és 12 óra közötti. Ezt a 10-12 órás időszakot követően, amely alatt a gyógyszer a véráramba bejut, a jelenlévő gyógyszer fele a felezési idő alatt metabolizálódik, így a gyógyszer koncentrációja a vérben 16-18 óra alatt lecsökken. További problémát okoz a formálásnál ha a gyógyszer kiürülési felezési ideje viszonylag rövid, és ha oldhatóságának pH-függése igen nagy. Az etodolac olyan gyógyszer, amelynek felezési ideje mintegy 8 óra, és vízben való oldhatósága igen alacsony és a pH- tói független pH =■ 3 alatt. Az oldhatóság a pH 5-értékig való emelésével fokozatosan nő, majd pH - 5,0 és 7,0 között a pH növekedésével lineárisan nő. A pH = 5-nél és pH - 7-nél való oldhatóság közötti különbség 30-szoros. A találmány szerint új, tabletta-formájú terápiás készítményt állítunk elő, amely az etodolac naponta egyszeri beadására alkalmas. A készítmény etodolacot tartalmaz és hordozóanyagként 7,0-8,6 tömeg % hidroxi-propoxi- és 19-24 tömeg % metoxi- tartalmú, legfeljebb 50 000 szám szerinti általgos molekulatömegű hidroxi-propil-metil-cellulóz és 15-28 tömeg % etil-cellulóz elegyét tartalmazza, valamint tartalmaz még a hatóanyag felszabadulási sebességét módosító anyagot, például dinátrium-hidrogén-foszfátot. Az etodolac pH - 3 alatt vízben jelentős mértékben oldhatatlan, a felszabadulás sebességét módosító anyag az etodolac-tabletta környezeti körülményeit úgy alakítja, hogy az oldhatóság pH-függése a gasztrointesztinális szakaszban minimálisra csökken. A találmány szerint előállított új dózisformák in vitro oldódása nyújtott gyógyszer-felszabadulási profilt mutat 14 őrén át. Nem várt módon a tablettadózisforma gyorsabban oldódik és több gyógyszer válik belőle szabaddá a hidroxi-propoxitartalomnak a 7 és 8,6 tömeg % közötti tartományban való növekedésével. Az új dózisformák in vivo kiértékelési eredményei megerősítik, hogy a vérplazma-szint 24 órán át megmarad, és a készítmény biológiailag ekvivalens a szokásos adatolási formákkal. A találmány szerinti eljárásban gyógyászati minőségű, előnyösen mikronizált etodolacot alklamazunk. Az alkalmazott hidroxi-propil-metil-cellulóz az U.S.P. Substitution Type 2208, amelynek 2 %-os vizes oldata 80-120 cps viszkozitású, metoxi-tartalma 19-24 tömeg %, hidroxi-propoxi- tartalma 7,0-8,6 tömeg %. Megfelelő minőségű termék például a Methocel Product Grade K100LV (Dow Chemical Company, Midland, Michigan, USA), amelynek hidroxi-propoxi-tartalma 7,0-8,6; előnyösen 7,5-8,0 tömeg %. A találmány szerinti eljárásban alklamazható etilcellulóz a nemzeti szabványnak megfelelő, vagy gyógyászati minőségű. Megfelelőek a közepes típusú és szabványminőségű termékek, amelyeket Ethocel márkanéven a Dow Chemical Company (Midland, Michigan, USA) hoz forgalomba. Alkalmas az a minőség is, amelyet a Hercules Inc. (Wilmington, Delaware, USA) és Biddle-Sawyer Corp. (New York, USA) hoz forgalomba. Az ethocel szenes oldószerben oldható cellulóz-etil-éter, amely glükóz-egységenként 2,25-2,58 etoxi-csoportot tartalmaz, amely megfelel 45-49,5 % etoxi-tartalomnak. A hordozóanyag alapját hidroxi-propil-metil-cellulóz és etil- cellulóz alkotják, a hordozóanyag etil5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
