200914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a köröm gombás fertőzéseinek helyi kezelésére használható új gyógyszerforma előállítására
1 HU 200914 B 2 2. példa Körömgombásodás elleni kompozíciót készítünk az alábbi összetétellel: 0,4 rész l-[2,4-diklór-p-(2,4-diklór-benziloxi)-fenetil]-imidazol antimikotikum, 1.0 rész szalicilsav antiszeptikum, 4.0 rész etilacetát oldószer, 4.0 rész propilén-glikol vivőanyag-adalék, 10.6 rész kollódium vivőanyag. A hatóanyagokból és a többi komponensből az 1. példa szerinti módon készítjük el a kompozíciót. 3. példa Körömgombásodás elleni kompozíciót készítünk el az alábbi összetétellel: 0,4 rész l-[2-klór-fenil-a,a-difenil-benzil]-imidazol antimikotikum, 1.6 rész acetil-szalicilsav antiszeptikum, 12.0 rész abszolút etanol oldószer, 5.0 rész propilénglikol vivőanyag-adalék, 11.0 rész kollódum vivőanyag. A felsorolt összetevőkből az 1. példa szerinti módon készítjük el a kompozíciót. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények stabilitását és biológiai hatásosságát in vitro kísérletekben, terápiái alkalmazhatóságát in vivo kísérletekben vizsgáltuk meg. A kísérletek részleteit az alábbiakban ismertetjük. Az in vitro stabilitási vizsgálatoknak az 1. példa szerinti és 2. példa szerinti készítményeket, valamint a hasonló összetételű, de szalicilsavat nem tartalmazó készítményeket vetettük alá. A vizsgálatokat az Országos Gyógyszerészeti Intézet előirata szerint végeztük. A vizsgált készítményeket hat hónapig terjedő ideig tartottuk szobahőmérsékleten, és időközönként megvizsgáltuk idegen szerves anyagokra, valamint bomlástermékekre. Az 1. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó készítményekből 500 pg antimikotikumnak megfelelő mintát vettünk, amelyből a tiszta hatóanyag mellett 4:6 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel készítettünk vékonyréteg-kromatogramot, amelyet tolidin és kálium-jodid jégecetes-vizes oldatával hívtunk elő. Imidazol bomlásterméket még hat hónap elteltével sem lehetett kimutatni. A karbinol bomlástermék vizsgálata végett az előzőhöz hasonló mintákat ammóniával telített diizopropil-éterrel futtattunk, és a kromatogramot ultraibolya fényben értékeltük ki. Bomlásterméket ezúttal sem tudtunk kimutatni még hat hónap elteltével sem. A 2. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó készítmények 200 pg antimikotikumnak megfelelő mintáig 6:3:1 térfogatarányú n-hexán- kloroform-metanol eleggyel futtatunk, és a kapott vékonyréteg kromatogramot az előbbiek szerint jódgőz atmoszférában kiértékelve megállapítottuk, hogy a készítmény még hat hónap tárolás után sem tartalmazott kimutatható mannyiségű idegen szerves anyagot. A készítmények biológiai hatásosságát a VI, Magyar Gyógyszerkönyvben az antibiotikumok biológiai értékméréséhez előírt korong módszer elve szerint vizsgáltuk saját készítésű tesztkorongok felhasználásával. A vizsgálathoz használt gombatörzsek táptalajra oltott tenyésztésére az 1., illetve a 2. példa szerinti kompozíció előírás szerinti sorozathígítással készített mintáit vittük fel, és vizsgáltuk a kioltási gyűrűt a különböző koncentrációk mellett. A vizsgálatot Candida albicans, Scopulariopsis brevicaulis, valamint Trichophyton rubrum, illetve menthagrophytes törzseken végeztük. Az 1. és 2. példa szerinti kompozíció egyaránt a Trichophyton törzsekkel szemben bizonyult a leghatásosabbnak, intenzív hatást mutatott a Candida albicans törzzsel szemben és jó hatást eredményezett a Scopulariopsis brevicaulis törzsei szemben is. Ez az eredmény annál is inkább értékes, mert a körömgombásodás kórokózói között a Trichophyton törzsek a legtöbb esetben jelen vannak, ezek elpusztítása nélkül tehát a körömgombásodás nem szűntethető meg. A terápiás vizsgálatot önként jelentkezők 58 fős csoportján végeztük. Körömgombásodásban szenvedő vizsgálati alanyoknak azt az utasítást adtuk, hogy az 1. példa szerinti kompozícióval kezeljék körmüket, rájuk bízva a lakkréteg állandó fenntartását. 28 hét, majd további 6 hét eltelte után megvizsgáltuk a betegeket, és az eredményt az alábbi tapasztalati skála segítségével értékeltük ki. A: a kezelés előtti állapot (100 %-os gombásodás) B: bizonytalan csökkenés (25 %-nál kisebb mértékű gyógyulás) C: a fertőzött felület 25-50 %-kal csökkent, D: a fertőzött felület 50-75 %-kal csökkent, E: a fertőzött felület 75 %-nál nagyobb mérétkben csökkent, F: a köröm klinikailag tünetmentes. A következő táblázat mutatja, hogy az előbb felsorolt gyógyulási fokokig a betegek hány százaléka jutott el a vizsgálati periódusok végén. A gyógyulás mértéke 28 hét kezelés után 34 hét kezelés után B 10,4 % 8,6% C 11,5 % 7,5% D 20,5 % 32,5 % E 30,6 % 9,4% F 27,0 % 42,0 % Noha a kísérlet nem klinikai körülmények között folyt le (a vizgálat nem terjedt ki pélául sem a kórokozó gombatörzsek azonosítására, sem a kezelési utasítások pontos betartásának ellenőrzésére), eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény hatásosan alkalmazható a körömgombásodás gyógyítására. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás a köröm gombás fertőzéseinek kezelésére használható új gyógyszerforma előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-3 tömegrész imidazolvázas anti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
